肿瘤微环境

Osunprotafib（ABBV-CLS-484） 是一种有效的、口服生物可利用的并用于实体瘤临床试验的 PTP1B/PTPN2 抑制剂。[1]Osunprotafib（ABBV-CLS-484）通过增强JAK-STAT信号传导和减少T细胞功能障碍来刺激肿瘤微环境并促进自然杀伤细胞和CD8T细胞功能并可增强T细胞抗肿瘤免疫力。[2]

Polyinosinic-polycytidylic acid sodium (Poly(I:C) sodium) 是双链 RNA 的合成类似物，是TLR3和视黄酸诱导型基因 I 受体激动剂。它可以用作疫苗佐剂，直接触发癌细胞发生凋亡，还增强先天性和适应性免疫反应，并改变肿瘤的微环境。

Sodium dichloroacetate (DCA) 是一种肿瘤细胞线粒体中的代谢调节剂，一种丙酮酸脱氢酶激酶 (PDK) 抑制剂。Sodium dichloroacetate 具有抗肿瘤活性，可以降低肿瘤微环境中的乳酸，增加活性氧的产生并促进肿瘤细胞凋亡。

RO7567132(FAP-LTBR)是一种新型双特异性抗体，双价结合并激动LTBR，单价结合并拮抗FAP，从而将LTBR的活化局限于肿瘤微环境，诱导局部三级淋巴结构（TLS）形成，减少系统性毒性。其鼠源替代物可抑制乳腺癌生长，联合阿特珠单抗效果更佳。在小鼠结直肠癌模型中，也可增强免疫细胞浸润与TLS样结构形成。

CL2A-SN-38 由CL2A链接子和抗癌化合物SN-38 组成，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性活性分子，通常会与抗体制成具有生物活性的抗体偶联活性分子 (ADC)。

CL2A-SN-38 (GMP)是 CL2A-SN-38 的 GMP 级别试剂。CL2A-SN-38 是一种由CL2A链接子和抗癌化合物SN-38 组成，可在肿瘤细胞内和肿瘤微环境中递送活性活性分子，通常会与抗体制成具有生物活性的抗体偶联活性分子 (ADC)。

Nic-15（compound 4n）是一种抗紧缩剂，旨在对抗胰腺肿瘤的低血管特性。由于这种特性，癌细胞能适应营养不足的肿瘤微环境并产生耐药性。该化合物通过调节PI3K/Akt/mTOR信号路径并缓解Gemcitabine引发的ER应激，有效抑制了MIA PaCa-2和PANC-1胰腺癌细胞的迁移和集落形成。同时，Nic-15与Gemcitabine联合应用，可以有效克服胰腺肿瘤的耐药问题，并在体内异种移植模型中显著增强Gemcitabine的疗效。

SJ-C1044 是一种口服泛RAF抑制剂，具备免疫调节与抗肿瘤活性。该化合物能够有效抑制BRAF（野生型）、CRAF（野生型）及BRAF(V600E)，对应的IC50值为331 nM、257 nM及187 nM。它通过阻断kras激活及MEK-ERK路径的磷酸化作用来抑制肿瘤细胞增殖。此外，SJ-C1044 对VEGFR2、TIE2、CSF1R也显示出抑制效果，其IC50值分别是100 nM、23 nM和235 nM。通过抑制血管生成和调节巨噬细胞功能，SJ-C1044能改善肿瘤免疫微环境，适用于结直肠癌的研究。

DNMT1/HDAC-IN-1 (compound (R)-23a) 作为一种针对DNMT1/HDAC的双重抑制剂，具有良好的选择性，其对HDAC1的抑制常数(IC50)为0.05 μM。HDAC1为多个蛋白质复合物中的主要HDAC异构体，能与DNMT1交互作用，参与TSGs的转录沉默。此外，DNMT1/HDAC-IN-1能有效重塑肿瘤免疫微环境并诱导肿瘤退化，逆转癌症特异性的表观遗传异常。

Bleomycin A6 (also known as boanmycin)在研究鳞状细胞肺癌治疗的试验中得到应用。研究表明，Bleomycin A6不仅具有抗肿瘤效果，还能改变肿瘤微环境，从而在长期治疗中可能促进肺癌的复发和转移。

PF-07265028 是一种HPK1抑制剂，其IC50为17 nM。在进行了体内药代动力学研究后，PF-07265028在小鼠和猴子体内表现出适中的清除率、终端半衰期、分布容积及口服生物利用度。PF-07265028定位、结合并抑制Hpk1的活性，进而阻断Hpk1介导的信号传导途径，防止Hpk1介导的免疫抑制，包括阻止T细胞受体（TCR）信号的抑制、效应T细胞的抑制、破坏异常的细胞因子表达，并消除免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。这可能激活针对肿瘤细胞的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）介导的免疫反应。Hpk1主要在造血细胞中表达，是TCR信号和T、B细胞激活的负向调节因子。

ZSA-51 是有效且口服活性的STING激动剂，具有抗癌功能。ZSA-51 能改造肿瘤及淋巴结中的免疫微环境。

TLR7 agonist 29 (Compound 1) 是一种TLR7激动剂，人TLR7的EC50为5.2 nM（小鼠TLR7的EC50为48.2 nM）。它可以激活骨髓来源的巨噬细胞 (BMDM)，刺激肿瘤微环境中的髓系细胞，并促进PD-L1、CD86和IFN-α的表达。TLR7 agonist 29 还可用作合成ADC的有效载荷。

Enpp-1-IN-25 (Compound 30) 是一种ENPP1抑制剂，IC50为8.05 nM，具有低口服生物利用度。通过抑制cGAMP的降解，Enpp-1-IN-25 能有效激活细胞内STING途径，并增强肿瘤微环境中免疫细胞的浸润和I型干扰素响应，从而提高抗PD-L1抗体的抗肿瘤效力。Enpp-1-IN-25 可用于癌症免疫疗法的研究。

SHP2-IN-35 (Compound 3f) 是一种SHP2抑制剂，在癌细胞 RKO、SW480 和 CT26 中表现出抗增殖活性，IC50分别为 5.72 μM、3.71 μM 和 1.42 μM。该化合物抑制PI3K-Akt信号通路，调节细胞周期相关基因的表达，诱导线粒体自噬 (autophagy)，并在肿瘤微环境 (TME) 中抑制某些细胞因子和趋化因子的表达，从而调节肿瘤进展。

PD-L1/VISTA-IN-2 (Compound S8) 是一种活性强的口服双功能PD-L1/VISTA抑制剂，其对PD-L1的IC50为1.4 μM，对VISTA的KD为2.1 μM。PD-L1/VISTA-IN-2 能够激活肿瘤免疫微环境，从而发挥其抗癌效果。

DOTA-NI-FAPI-04 是一种强效的FAP抑制剂 (IC50= 7.44 nM)，通过结合FAP靶向机制和携带缺氧敏感基团 (硝基咪唑)，显著增加了在肿瘤内的摄取和滞留。该化合物利用 DOTA 螯合金属同位素(如68Ga和177Lu)，可生成放射性探针([68Ga]Ga/DOTA-NI-FAPI-04 和 [177Lu]Lu/DOTA-NI-FAPI-04)，推动肿瘤诊断与治疗剂研究。在癌症成像以及肿瘤微环境研究中，它具有双重靶向潜力，尤其适合研究肿瘤基质和低氧区域协同效应的应用。

PT-129 是一种靶向 G3BP1/2 NTF2 结构域 (蛋白-RNA 相互作用位点) 的 RPOTAC 降解剂，可促进细胞内应激颗粒的分解。该化合物能抑制在应激条件下细胞内应激颗粒的形成，并作用于已存在的应激颗粒，从而干扰 ATF4 的传递，抑制癌细胞增殖。应激颗粒 (SGs) 是在应激条件下形成的无膜细胞质隔室，有助于 ATF4 从成纤维细胞迁移至肿瘤细胞，促进肿瘤生长。G3BP1/2 作为 SGs 网络的中心蛋白，其抑制作用可能降低肿瘤微环境中癌细胞的抗压能力。PT-129 由靶蛋白配体 (red part)G3BP1/2-Targeting ligand-1、E3 连接酶配体 (blue part)Thalidomide 4-fluoride 以及 PROTAC linker (black part)Amino-PEG3-C2-acid 组成；其中 E3 连接酶配体和 linker 构成复合物 Thalidomide-NH-PEG3-propionic acid。

CSF1R-IN-26 (Compound III-1) 是一种CSF-1R抑制剂，其IC50为20.07 nM。CSF1R-IN-26 能促进M2型巨噬细胞向M1型极化，从而诱导MC-38癌细胞发生凋亡 (apoptosis)。该化合物抑制AKT/ERK/STAT3信号通路的激活，并重塑肿瘤免疫微环境，在小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤活性。CSF1R-IN-26 在SD大鼠中显示出良好的药代动力学特性，其半衰期为1.86小时，口服生物利用度达到79.22%。

AB-3PRGD2 是一种用于研究的放射性化合物，能够靶向整合素αvβ3。此化合物能够提高肿瘤摄取量并延长肿瘤中的滞留时间，显著增强对肿瘤生长的抑制效果。此外，AB-3PRGD2 可通过上调PD-L1的表达以及增加肿瘤浸润的CD8+T细胞来重塑肿瘤免疫微环境。

β-Glu-PAB(CH2NH2)-Exatecan (Compound 9a) 是一种拓扑异构酶 I (topoisomerase I) 抑制剂。它通过与拓扑异构酶 I-DNA 复合物结合来阻止 DNA 链的重新连接，从而导致 DNA 断裂和细胞凋亡。该化合物可在肿瘤微环境中通过高表达的 β-葡萄糖醛酸酶特异性切割，释放出具有细胞毒性的 Exatecan。β-Glu-PAB(CH2NH2)-Exatecan 还是 Mal((3S,3aR,6S,6aR)-Hexahydrofuro[3,2-b]furan-3,6-diamine-PEG12)-β-Glu-PAB-Exatecan 的中间体，具有研究癌症的潜力。

E7130 是一种微管 (microtubule) 抑制剂，通过减少癌症相关成纤维细胞的活性并增强肿瘤脉管系统的重塑，优化肿瘤微环境。

PAD4-IN-4 (compound 28) 是一种高效的PAD4抑制剂 (IC50=0.79±0.09 μM)。它通过改变中性粒细胞表型、提高树突状细胞和 M1 巨噬细胞的比例、减少髓源性抑制细胞的数量，改善肿瘤免疫微环境。此化合物可用于三阴性乳腺癌的研究。

Polyinosinic-polycytidylic acid（Poly(I:C)）是一种合成的双链RNA（dsRNA）类似物，是TLR3以及视黄酸诱导型基因I受体（如RIG-I和MDA5）的激动剂。它能够诱导哺乳动物的先天性免疫反应，并作为疫苗佐剂增强先天性和适应性免疫，同时调节肿瘤微环境，甚至直接诱导癌细胞发生凋亡。Poly(I:C)常用于建立急性呼吸窘迫综合征（ARDS）动物模型，以研究免疫反应和疾病机制。