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虚拟筛选

计算机辅助药物筛选,又称为虚拟筛选(Virtual Screening),是药物发现和筛选的常见方法之一。它属于基于结构的药物设计(Structure Based Drug Design,SBDD)的一种方法。当虚拟筛选的规模较大时,也可称为高通量虚拟筛选(High Throughput Virtual Screening,HTVS)。虚拟筛选根据是否利用受体结构可以分为基于受体结构的虚拟筛选(Receptor-Based Virtual Screening, RBVS)和基于配体的虚拟筛选(Ligand-Based Virtual Screening, LBVS)。其中,基于受体结构的虚拟筛选也被称为基于结构的虚拟筛选(Structure-Based Virtual Screening, SBVS)方法。

Virtual-Screening虚拟筛选的本质是从海量的化合物中选择可能具有活性的化合物。如图所示,在众多的化合物中,只有少数是目标靶点的活性化合物。如果直接进行筛选,找到活性化合物的概率较低,并且筛选成本较高。然而,通过采用虚拟筛选策略,我们可以得到result部分的结果。尽管这部分结果中并不一定全部都是活性化合物,但是找到活性化合物的概率将大大增加。这种策略能够提高筛选效率,降低成本,并且在海量化合物中更有可能发现潜在的活性化合物。

基于受体结构的虚拟筛选

SBVS的前提条件是有晶体结构。虽然已经有大量的晶体结构解析出来,并上传到了 RCSB PDB 数据库中,然而,还有大批的靶点没有晶体结构,因为这部分靶点难以结晶或靶点研究者比较少。其实,已经解析的晶体结构大多数只是蛋白众多构象中的一种,并不能代表靶点在体内所有的状态。

对于没有晶体结构的蛋白靶点,可以根据同源蛋白(Homologous Protein)进行模建结构,即同源模建的方法。同源蛋白有着相似的来源、相似的空间结构和生物功能。因此,可以利用蛋白质的一级结构即氨基酸序列作为蛋白质同源性的判断。结构的同源性越强,则蛋白质的功能越相近。蛋白质的一级结构在生物进化中保留着一些保守的结构单元。在一定的、稳定的环境中,一定长度的蛋白质总是自动折叠为特征结构,这一长度的序列称为结构域或功能域(Domain)。结构域具有特定的功能,某蛋白质中所有结构域组成起来组成蛋白质的全部功能。不同的蛋白质有着不同特征的结构域,结构域通常对应着二级结构。有些蛋白质只有一个结构,大的蛋白质往往含有多个结构域。构成蛋白质的各结构域形状可能很相似,有可能不相同。同源蛋白往往有着相似的结构域。因此,比较蛋白质的同源性可以从结构域着手,而不必作整个氨基酸序列的比较。

随着深度学习算法的发展,同源模建得到的蛋白结构也越来越准确,比如 AlphaFold、C-I-TASSER、Multicom、C-QUARK。在13届 Community Wide Experiment on the Critical Assessment of Techniques for Protein Structure Prediction 比赛中,AlphaFold 获得冠军。同时,AlphaFold 将自己的算法开源,预测了大量蛋白结构,并将结构直接与 UniprotKB 网站互通,方便科研使用。这些新型的算法使得同源模建的结果越来越准确,当然,也可以自己使用 Rosetta 软件自己从头设计模建。因为同源模建的存在,使得大部分靶点都可以采用基于结构的虚拟筛选。

基于配体结构的虚拟筛选

基于配体的虚拟筛选,大致可以分为两种:基于2D/3D结构相似性(Structual Similarity, SSIM)的搜索;基于药效团模型(Pharmacophore Modeling)的搜索。

基于相似性的的虚拟筛选也有不同的方法,例如可以将分子描述成不同的描述符(也称为分子指纹,Fingerprints),然后比较描述符的差异,最常用的参数就是 Tanimoto 系数,常见软件 ROCS;还有就是可以比较两个分子的电性之间的相似性,比如 OpenEye 的 EON 模块。

药物分子与受体靶点发生作用时,要与靶点产生几何匹配和能量匹配的活性构象。药物化学家发现,药物分子中的基团对于活性的影响不同,有些基团的变化对药物与靶点之间的相互作用影响很大,有些则影响不大。对于这种差异的研究,人们发现具有相同活性的分子往往具有相同的某些特征。因此,有人提出了药效团(Parmacophore)的概念,来明确那些对活性有重要贡献的特征。

基于药效团(Pharmacophore)的虚拟筛选首先需要构建药效团模型。目前,有一部分的药效团数据库,如 Pharmmapper、PharmaDB。构建新的药效团模型主要有两种方法,一种是基于受体的结构信息,分析受体与药物分子的作用模式,来推断可能的药效团结构;另一种是在受体结构未知或作用机制尚不明确的情况,对一系列化合物进行药效团研究,通过构象分析、分子叠合等方法,归纳得到对化合物活性其关键作用的一些基团的信息。也可以构建 QSAR 模型,来进一步确定合适的药效团模型。不论采用那种方式构建的药效团模型,都可以用于后续的虚拟筛选。

除了上述讲到的一些方法外,还有一种基于片段的虚拟筛选(Fragment Based Virtual Screening, FBVS)方法,其是基于片段药物设计(Fragment Based Drug Design,FBDD)的方法的一种。其优点是可以对不可成药的靶点进行筛选。其通过筛选得到的化合物需要进行组合,形成一个新的化合物。

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