RMC-4998 is an orally available KRASG12C mutant inhibitor that targets the active or GTP-bound state of the KRASG12C mutant and binds to intracellular CYPA to form a triple complex to inhibit the ERK signaling pathway and induce apoptosis, which is of great significance for tumor research.

KRASG12C-GTP:1–10  nM

RMC-4998 是一种选择性 KRASG12C 抑制剂，在体外通过与 cyclophilin A 和 KRASG12C-GTP 形成三元复合物，快速共价修饰并抑制 KRASG12C 活性（IC₅₀ = 1–10 nM），阻断其与效应蛋白（如 CRAF、SOS）的相互作用，显著下调 ERK 信号通路，并不受上游受体酪氨酸激酶刺激影响，对 KRAS 野生型和其他 RAS 同源物无作用[1]。

在 H358 小鼠异种移植瘤模型中，RMC-4998 经口给药可显著抑制肿瘤生长或诱导肿瘤回缩，并抑制 ERK 磷酸化、促进凋亡[1]。 在 KRASG12C 突变的 NSCLC 小鼠异种移植模型（如 H2122、H2030 及多个 PDX 模型）中，RMC-4998 口服给药（80 mg/kg，qd）可延缓肿瘤生长，联合 mTORC1 抑制剂 RMC-6272（6 mg/kg，ip，每周一次）则诱导深度且持久的肿瘤完全缓解，且无明显体重下降或高血糖等毒性反应[2]。