Itacnosertib (TP-0184) is an orally available ACRV1 (ALK-2), FLT3 and JAK2 inhibitor that inhibits the growth of tumor cells overexpressing ALK-2, overcomes FLT3 inhibitor resistance and synergistically inhibits AML growth with venetoclax, and possesses potential antitumor and antileukemic activity.

Cell proliferation in FLT3-ITD mutant AML cell lines via FLT3/ACVR1 inhibition:< 25  nM

Itacnosertib 是一种双靶点 FLT3/ACVR1 抑制剂，在携带 FLT3-ITD 突变的 AML 细胞系（如 MV4-11、MOLM-13、MOLM-14）中展现出强效的抗增殖作用（IC₅₀ < 25 nM），并显著下调 FLT3 和 ACVR1 下游信号（如 p-FLT3、p-STAT5、p-AKT、p-SMAD1/5）。Itacnosertib 还诱导 G0/G1 期细胞周期阻滞，抑制丝氨酸合成和氨基酸转运相关基因表达[1]。

在 NSG 小鼠 FLT3-ITD AML 移植瘤模型中，口服 TP-0184（50–200 mg/kg，每周 3 次）显著减少白血病负荷，并将中位生存期从 18 天延长至 32 天。在 PDX 模型中，200 mg/kg 给药将生存期从 100 天延长至 183 天[1]。