orthotopic

Polmacoxib (CG 100649) 是一流的 NSAID 候选药物，是碳酸酐酶 (CA) 和 COX-2 的双重抑制剂。它在小鼠模型中抑制大肠腺瘤和肿瘤生长。

CAIX Inhibitor S4 (S4) 是一种有效的碳酸酐酶 IX XII 抑制剂，Ki 分别为 7 nM 和 2 nM。 CA II 和 CA I 的 Ki 分别为 546 和 5600 nM。

HDAC8-IN-12（compound 5k）作为一个非羟肟酸类，选择性地抑制HDAC8（IC50：0.12 nM），同时对乳腺癌具有显著的抑制效果。该化合物通过促进T细胞激活而引发抗肿瘤免疫反应，可以提高M1型巨噬细胞的数量，减少M2型巨噬细胞的数量。在乳腺癌原位小鼠模型中，HDAC8-IN-12（50 mg kg）展现出优异的抑制肿瘤生长的能力。

68Ga-DOTA-NT-20.3是一种神经降压素(NTS)类似物，也是68Ga离子的配体。在PET成像中，68Ga-DOTA-NT-20.3展示了快速的肿瘤摄取及肿瘤与背景之间的高对比度，血液清除速度快，肾脏中的积累适中。其药代动力学和生物分布特性有利，能在携带皮下或原位移植人类胰腺癌的小鼠中产生高品质的PET图像。68Ga-DOTA-NT-20.3对胰腺癌细胞的NTSR1有特异性结合，并且在腺癌的PET检测中表现优于18F-FDG。

UNBS3157是一种新型的非血液毒性萘酰亚胺衍生物，具有强大的抗肿瘤活性，能够通过DNA插入作用和毒化拓扑异构酶IIalpha来与DNA结合。与之相关的萘酰亚胺类化合物Amonafide在二期乳腺癌试验中表现出了活性，但由于限制剂量的骨髓毒性，目前尚未进入三期临床试验。相比之下，UNBS3157的最大耐受剂量比Amonafide高出3-4倍，并且在显示出显著抗肿瘤效果的剂量下未引起小鼠的血液毒性。此外，在活体内模型中，包括(i) L1210鼠白血病、(ii) MXT-HI鼠乳腺腺癌、以及(iii)人类A549非小细胞肺癌和BxPC3胰腺癌原位模型中，UNBS3157显示出优于Amonafide的效果。

ABT-510 acetate 是一种内源性抗血管生成的 TSP 肽抑制剂，是一种凝血酶原类似物，具有抗炎抗癌和抗血管生成活性，能诱导肿瘤细胞凋亡并抑制上皮性卵巢癌正位、同种异体模型中的卵巢肿瘤生长。ABT-510 acetate 可减少小鼠炎症性肠病模型的血管生成和炎症反应，可用于癌症 (尤其是上皮性卵巢癌) 以及炎症性肠病 (IBD) 的研究。

CAY10744 is a topoisomerase II-α poison.1 It inhibits topoisomerase II-α by 78.9% when used at a concentration of 20 μM. CAY10744 is selective for topoisomerase II-α over topoisomerase I providing 100 and 0% inhibition, respectively, at 100 μM. It inhibits proliferation of HCT15 colon, T47D breast, DU145 prostate, and HeLa cervical cancer cells (IC50s = 0.014, 0.00267, 0.072, and 2.46 μM, respectively). CAY10744 induces apoptosis in T47D cells when used at concentrations of 10 and 30 μM. CAY10744 (12 mg/kg per day) reduces tumor growth in an MDA-MB-231 orthotopic mouse model of breast cancer. |1. Kadayat, T.M., Park, S., Shrestha, A., et al. Discovery and biological evaluations of halogenated 2,4-diphenyl indeno[1,2-b]pyridinol derivatives as potent topoisomerase IIa-targeted chemotherapeutic agents for breast cancer. J. Med. Chem. 62, 8194-8234 (2019).

NG 25 is a type II kinase inhibitor that inhibits MAP4K2 and TAK1 (IC50s = 21.7 and 149 nM, respectively).1It also inhibits the Src family kinases Src and LYN (IC50s = 113 and 12.9 nM, respectively) and Abl family kinases (IC50s = 75.2 nM), as well as CSK, FER, and p38α (IC50s = 56.4, 82.3, and 102 nM, respectively). NG 25 (100 nM) prevents TNF-α-induced IKKα/β phosphorylation and IκB-α degradation in L929 cells. It inhibits secretion of IFN-α and IFN-β induced by CpG type B and CL097, respectively, in Gen2.2 cells in a concentration-dependent manner.2NG 25 decreases cell viability of HCT116KRASWT, and to a greater degree of HCT116KRASG13D, colorectal cancer cells in a concentration-dependent manner.3It also reduces tumor growth and increases the number of TUNEL-positive tumor cells in a CT26KRASG12Dmouse orthotopic model of colorectal cancer. 1.Tan, L., Nomanbhoy, T., Gurbani, D., et al.Discovery of type II inhibitors of TGFβ-activated kinase 1 (TAK1) and mitogen-activated protein kinase kinase kinase kinase 2 (MAP4K2)J. Med. Chem.58(1)183-196(2015) 2.Pauls, E., Shpiro, N., Peggie, M., et al.Essential role for IKKβ in production of type 1 interferons by plasmacytoid dendritic cellsJ. Biol. Chem. 287(23)19216-19228(2012) 3.Ma, Q., Gu, L., Liao, S., et al.NG25, a novel inhibitor of TAK1, suppresses KRAS-mutant colorectal cancer growth in vitro and in vivoApoptosis24(1-2)83-94(2019)

MMRi62 (7-[(2,3-dichlorophenyl)-(pyridin-2-ylamino)methyl]quinolin-8-ol) 是一种铁死亡 (ferroptosis) 诱导剂，靶向 MDM2-MDM4 (抑癌基因 p53 负调控因子)。MMRi62 对胰腺导管腺癌 (PDAC) 细胞显示出 p53 独立的促凋亡 (apoptosis) 活性，并诱导其自噬 (autophagy)。MMRi62 诱导铁死亡，伴随着活性氧增加和铁蛋白重链 (FTH1) 溶酶体降解。MMRi62 还可导致突变型 p53 的蛋白酶体降解，并对具有 KRAS 和 TP53 高频突变特征的原位异种移植 PDAC 小鼠模型具有体内药效。

NG25 trihydrochloride is a type II kinase inhibitor that inhibits MAP4K2 and TAK1. It also inhibits the Src family kinases Src and LYN and Abl family kinases as well as CSK, FER, and p38α. NG 25 prevents TNF-α-induced IKKα β phosphorylation and IκB-α degradation in L929 cells. It inhibits secretion of IFN-α and IFN-β induced by CpG type B and CL097, respectively. NG 25 decreases cell viability of HCT116KRASWT, and to a greater degree of HCT116KRASG13D, colorectal cancer cells in a concentration-dependent manner. It also reduces tumor growth and increases the number of TUNEL-positive tumor cells in a CT26KRASG12D mouse orthotopic model of colorectal cancer.

JAS239 is a novel carbocyanine dye that binds and competitively inhibits choline kinase (ChoK) intracellularly. JAS239 attenuated choline phosphorylation and viability in a panel of human breast cancer cell lines. Antibody blockade prevented cellular retention of JAS239 indicating direct interaction with ChoKα independent of the choline transporters and catabolic choline pathways. In mice bearing orthotopic MCF7 breast xenografts, optical imaging with JAS239 distinguished tumors overexpressing ChoKα from their empty vector counterparts and delineated tumor margins.

KGP591为微管蛋白聚合抑制剂（IC50 0.57µM），能显著诱导MDA-MB-231细胞G2 M停滞，同时抑制细胞迁移，破坏微管结构及细胞形态。在RENCA原位肾癌模型中，KGP591展现了抗肿瘤活性。

PAA4为含中心甲基化物碳的多核Au(I)簇，具有抗增殖活性。PAA4能时间依赖性地提升pH2AX表达，并在原位膀胱癌小鼠模型中展现抗肿瘤效果。

LAU-0901是一种血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂。在体内，LAU-0901（30、60及90 mg kg）通过减少梗塞体积和改善大鼠由中脑动脉阻塞(MCAO)引起的脑缺血模型中的神经功能来发挥作用。它还能减少同一模型中的小胶质细胞浸润，并增加星形胶质细胞和神经元的存活率。单独使用LAU-0901（30 mg kg）或与阿托伐他汀联合使用，能减少U87MG胶质母细胞瘤小鼠原位肿瘤模型中的肿瘤生长。

CYY292是一种针对PDGFRα、PDGFRβ、FGFR1、-2和-3的抑制剂（IC50分别为5.35、4.6、28、28和78 nM）。该化合物对这些激酶的选择性高于FGFR4（IC50 > 1,000 nM），但也能抑制c-Kit、VEGFR2、VEGFR1和胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R；IC50分别为67、33、36和75 nM），以及EGFR、布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）、细胞周期依赖性激酶4（Cdk4）/cyclin D3和MET（IC50分别为128、198、214和396 nM）。CYY292抑制MG-63、U2OS、MNNG/HOS和Saos-2骨肉瘤细胞的增殖（IC50分别为0.84、0.76、1.36和0.72 µM）。在0.3和0.5 µM的浓度下，它抑制U87MG和LN-229胶质母细胞瘤细胞的迁移和侵袭。CYY292（30 mg/kg）在U87MG原位小鼠异种移植模型中降低肿瘤体积并增加生存率。

HR68是一种抗癌化合物，是过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR）激动剂非诺贝酯的衍生物。它能降低LN-229胶质母细胞瘤细胞的存活率（IC50 = 1.17 µM）。HR68能够穿越血脑屏障，在对替莫唑胺耐药的原位患者衍生的异种移植（PDX）小鼠胶质母细胞瘤模型中发挥作用。

PAWI-2 是一种具有多重生物活性的化合物，既能激活p53，也能抑制Wnt。该化合物能抑制β3-KRAS信号传导，且此作用不依赖KRAS。PAWI-2 对TBK1的磷酸化具有选择性抑制作用，促使细胞凋亡 (Apoptosis) 通过激活caspase-3 7，并引起PARP的裂解。此外，PAWI-2 通过促进视神经素进入细胞核，导致 G2 M 停滞，并能逆转依赖于整合素β3的KRAS的人类胰腺癌干细胞 (hPCSC) 的癌症干细胞特性，同时克服耐药性。在原位异种移植小鼠模型中，PAWI-2 显著抑制 hPCSC 肿瘤的生长。