brd2

PROTAC BRD2/BRD4 degrader-1 (compound 15) serves as a potent, selective degrader of BET proteins BRD4 and BRD2, achieving rapid, reversible, and unexpectedly selective elimination of BRD4 and BRD2 compared to BRD3. Its efficacy in suppressing solid tumors manifest with minimal cytotoxic effects. This compound comprises a BET inhibitor, a connecting linker, and thalidomide as the ligand for cereblon (CRBN)/cullin 4A[1].

BET-IN-6 是一种有效且高亲和力的BRD2/BRD4抑制剂。BET-IN-6 是靶蛋白 BRD2/4 的配体，可用于合成 PROTAC BRD2/BRD4 degrader-1 。

HJB97 可用于开发设计 PROTAC BET 的降解剂，具有抗肿瘤活性。HJB97 是高亲和力的 BET 抑制剂，Ki 值分别为 0.9 nM (BRD2 BD1)，0.27 nM (BRD2 BD2)，0.18 nM (BRD3 BD1)，0.21 nM (BRD3 BD2)，0.5 nM (BRD4 BD1)，1.0 nM (BRD4 BD2)。

BETd-260是一种 PROTAC，由 Cereblon 配体和 BET 配体相连，对白血病细胞株 BRD4蛋白的抑制作用。

SJ46421为一种基于(+)-JQ-1的KLHDC2PROTAC蛋白降解剂。该化合物能够有效促进与KLHDC2形成较稳定的三元复合物，具有7.8 nM的IC50值。此外，SJ46421还可促进BRD2、BRD3或BRD4的BD2结构域发生多泛素化。

IBG3 是一种含有双 JQ1 的 BET 分子胶降解剂，其目标是通过分子内二价胶降解蛋白质。IBG3 可降解 BRD2 和 BRD4，DC50值分别为 8.6 pM 和 6.7 pM。

SIM1 is a potent and selective trivalent PROTAC®Degrader based on BET bromodomain inhibitors linked to a Von Hippel Lindau (VHL) ligand via branched linkers. SIM1 degrades all BET family proteins with a preference for BRD2 (DC50values = 0.7 nM, 1.1 nM and 3.3 nM for BRD4, BRD2 and BRD3, respectively). SIM1 degrades BRD2 more significantly and rapidly than BRD3 and BRD4, and degrades BET proteins with a higher potency than a bivalent degrader. SIM1 also decreases protein levels for Myc and HMOX1 and induces apoptosis in prostate cancer cells.

ARV-771 是基于 PROTAC 技术的有效 BET 降解剂，对 BRD2(1)、BRD2(2)、BRD3(1)、BRD3(2)、BRD4 (1) 和 BRD4(2)的 Kd 分别为 34、4.7、8.3、7.6、9.6 和 7.6 nM。

MZ 1 是由 von Hippel-Lindau 配体和 BRD4配体相连的 PROTAC，是一种 BRD4 蛋白降解剂。

BRD4 degrader AT1 是基于 PROTAC 技术的高选择性 Brd4 降解剂，在细胞中对 Brd4BD2 的 Kd 为 44 nM。

OARV-771 是一种基于 VHL 的 BET 降解剂 (PROTAC)，具有改善的细胞通透性。OARV-771 显示 Brd4、Brd2 和 Brd3的 DC50分别为 6、1 和 4 nM。

KB02-JQ1 is a potent and specific proteolysis targeting chimera (PROTAC) that specifically degrades BRD4, acting as a molecular glue. It does not degrade BRD2 or BRD3. The mechanism of action involves covalent modification of the E3 ligase DCAF16, thereby promoting BRD4 degradation. Importantly, KB02-JQ1 demonstrates enhanced stability and durability in facilitating protein degradation within biological systems. The compound forms a complex with the ubiquitin E3 ligase ligand KB02 through a linker, resulting in the formation of KB02-JQ1[1].

Thalidomide-NH-C4-NH2 TFA (compound 29c) is a conjugate consisting of an E3 ligase ligand-linker, incorporating the Thalidomide-based cereblon ligand and a linker moiety. This compound, Thalidomide-NH-C4-NH2 TFA, is utilized as a component in PROTAC BRD2/BRD4 degrader-1, which is a highly potent and selective degrader targeting BET proteins BRD4 and BRD2[1].

SJ46420 作为 SJ46421 的前药变体，表现为一种高效且具有选择性的BRD3PROTAC降解剂。该化合物通过KLHDC2依赖机制降解BRD3，进一步导致BRD2与BRD4水平的部分降低。

AB3067 是一种用于 BET 蛋白 (BET protein) 的 PROTAC 降解剂，能够募集两种不同的 E3 连接酶 Cereblon 和 VHL，并且表现出良好的亲和力（在活体 HEK293 中，VHL 的 IC50=559 nM，CRBN 的 IC50=190 nM）。此外，AB3067 可以有效降解 BRD2、BRD3、BRD4 和 CRBN，DC50 分别为 2.1~2.3、1.6、15 和 75 nM。该化合物还抑制 RKO 细胞增殖，EC50 为 111 nM。（Pink: ligand for target protein; Black: linker; Blue: ligand for E3ligase VHL and CRBN）

SJ44236 是一种BET的PROTAC降解剂，能够降解BRD2(DC50= 0.127 nM)、BRD3和BRD4。在细胞 MV4-11 和 HD-MB03 中，SJ44236 的细胞毒性IC50分别是 0.12 nM 和 0.92 nM。该化合物下调c-Myc的表达，同时上调p53。SJ44236 在小鼠体内具有良好的口服生物利用度（45%）。(Pink: ligand for target protein JQ-1 carboxylic acid; Black: linker; Blue: ligand for E3 ligaseCereblonE3ligaseLigand 54)

BTR2004 是一种专门作用于 BET 家族 (BRD2/3/4) 蛋白的 PROTAC 降解剂。该化合物通过与 BRD 蛋白和 KLHL20 结合形成三元复合物，利用 UPS 路径引发泛素化及蛋白酶体降解。这使 BTR2004 在 PC3 前列腺癌和 MDA-MB-231 乳腺癌细胞系研究中具有潜力。

BTR2000-Gly-Gly-Gly 是一种 E3连接酶配体 (KLHL20) 和 linker 的偶联物，适用于合成PROTAC BTR2004。BTR2004 是 BRD2/3/4 的 PROTAC 降解剂。

AGB1 是一种具有高选择性和活性的 B&H-PROTAC 降解剂，可降解 Ab:Brd4BD2 L387A 和 Ab:BromoTag-Brd2，pDC50 分别为 7.8 和 7.9。AGB1 对 VHL 的亲和力为 Kd = 125 nM。在小鼠体内，AGB1 展现良好的药代动力学特征（DC50, 6 h 约为 13 nM）。

dBRD4-BD1 is a selective BRD4 bromodomain inhibitor. dBRD4-BD1 can selectively degrade BRD4 (DC50 = 280 nM). Notably, dBRD4-BD1 upregulates BRD2/3, a result not observed with degraders using pan-BET ligands. Designing BRD4 selectivity up front enables analysis of BRD4 biology without wider BET-inhibition and simplifies designing BRD4-selective heterobifunctional molecules, such as degraders with new E3 recruiting ligands or for additional probes beyond degraders.

WWL0245是一种高效的选择性BRD4 PROTAC，能够在DC50小于1 nM的低浓度下选择性地降解BRD4，而对BRD2/3和PLK1的降解效果则在DC50大于1 μM时才显现。在BETi敏感的多种癌细胞系中，尤其是AR阳性的前列腺癌细胞系，WWL0245展现出显著的选择性细胞毒性效果。作为AR阳性前列腺癌研究的潜力药物，WWL0245也被视为研究BRD4生物学功能的重要工具化合物。

PROTAC BRD4 Degrader-27 是一种精准针对BRD4的PROTAC，不影响BRD2/BRD3。此化合物包含E3 泛素酶配体Thalidomide-4-OH、连接体PROTAC Linkerγ-Aminobutyric acid以及针对BRD4的PROTAC 靶蛋白配体PROTAC BRD4 ligand-3，后者的参考活性物质为Mivebresib。此外，E3 泛素酶配体与Linker的结合产物是Pomalidomide 4'-alkylC3-acid。