GPR91（一种7TM G蛋白偶联受体）最近被确认由琥珀酸作为内源性配体解除孤儿受体状态。现有文献表明，GPR91在多种病理生理中发挥作用，包括肾性高血压、自体免疫疾病和视网膜血管生成。从Merck的Bradykinin B(1)受体(BK(1)R)项目中合成的小分子高通量筛选初步命中化合物1 (hGPR91 IC(50)：0.8 μM)出发，系统的构效关系研究使我们发现了强效且选择性高的hGPR91拮抗剂，如2c、4c和5g (IC(50)：7-35 nM；对hGPR99的选择性>1000倍，该GPCR与hGPR91关系最为接近；在化合物筛选矩阵中的选择性>100倍)。研究还识别出两种结构独特、口服生物利用度高的先导化合物：5g (%F：26) 和 7e (IC(50)：180 nM；对hGPR99的选择性>100倍；%F：87)。