• 造模机制：

  N-Nitrosomorpholine(NNM) 作为肝脏特异性化学致癌物，通过饮水暴露进入小鼠体内后，在肝脏代谢酶（如细胞色素 P450）作用下活化，产生烷化剂中间产物，导致肝细胞 DNA 损伤（如碱基烷化、链断裂），启动肝细胞癌发生的 “启动-促进” 进程；持续暴露可诱导肝细胞异常增殖，形成葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase）活性改变的癌前肝病灶（包括 G6Pase 阴性和阳性病灶），为后续肿瘤促进剂（如 TCB）的作用提供靶点，模拟人类肝肿瘤早期发生的病理基础。

• 相关产品：

  N-Nitrosomorpholine (T40684)

• 造模方法：

  实验对象：

  小鼠, B6C3F1, 雄性

  给药剂量和方式：

  ① 核心造模（启动阶段）：
  - 致癌物暴露：N-nitrosomorpholine, 160 mg/L, 溶解于饮用水中, 自由饮用；
  - 间隔期：停止 N-nitrosomorpholine 给药后，给予普通饮用水, 持续 22 周（让癌前病灶自然发展）；
  - 促进阶段（可选）：3,4,3′,4′- 四氯联苯（TCB）, 50 mg/kg, 腹腔注射或灌胃, 每 3 天 1 次，共 5 次, 于间隔期结束后开始；
  ② 对照处理：对照组给予不含 N-nitrosomorpholine 的普通饮用水，其余饲养及处理条件一致；

  给药频率和周期：

  自由饮用, 持续 7 周

• 模型验证：

  1. 病理指标： - 肝病灶计数：造模 29 周后，肝脏可见 G6Pase 阴性和阳性癌前病灶，每肝病灶总数显著高于对照组；联合 TCB 处理后，病灶数量虽降至对照组的 32%-57%，但大尺寸病灶（>0.5mm²）占比升高，平均体积增大； - 组织损伤：HE 染色显示肝细胞排列紊乱、胞质异常，长期处理可见肝脏持续性炎症及细胞坏死； 2. 酶学指标： - 血清转氨酶：谷草转氨酶（谷氨酸 - 草酰乙酸转氨酶）水平显著升高，提示肝脏持续性损伤； 3. 组织化学指标： - G6Pase 活性检测：通过组织化学染色，可见病灶区域 G6Pase 活性异常（阴性或阳性），为癌前病变特征性标志。

*注意事项：

*参考文献：Ren L,et,al. Vasculoprotective effects of rosiglitazone through modulating renin-angiotensin system in vivo and vitro. Cardiovasc Diabetol. 2011 Jan 26;10:10.