PROTAC mHTT Degrader-1 (PROTAC 2') 在1 μM下处理22小时，显著减少表达HTT (Q) 109 -eYFP的N2a细胞中的mHTT聚集体阳性细胞比例和不溶性mHTT聚集体水平，但对可溶性mHTT水平无显著影响；降低细胞内DNA损伤标志物p-H2A.X (Ser139)的水平，并抑制mHTT诱导的细胞凋亡通路激活。该化合物减少细胞内mHTT寡聚体比例，对可溶性寡聚体和不溶性聚集体进行同步靶向降解，其作用可被蛋白酶体抑制剂MG132显著逆转，证实其通过泛素-蛋白酶体系统起作用。PROTAC 2'在0.01-10 μM范围内22小时处理时，可剂量依赖性地选择性降解表达HTT (Q) 109 -eYFP的N2a细胞中的mHTT聚集体，对HTT (Q) 25 -eYFP水平无明显影响。PROTAC 2'在1 μM下48小时的处理显著提高表达HTT (Q) 109 -eYFP的N2a细胞的活力，并有效缓解mHTT诱导的神经细胞毒性。

PROTAC mHTT Degrader-1 (PROTAC 2') (3 mg/kg；皮下注射；单次；给药后观察 6 h) 在野生型 B6CBA 小鼠模型中，可穿透血脑屏障，并在小鼠脑组织中持续6小时内检测到，平均浓度约为1.96 ppb。以3 mg/kg/周的剂量进行每周一次的皮下注射，连续给药5周后，小鼠的体重、大脑皮层厚度和纹状体体积与对照组无显著差异，且血清肝肾功能指标正常，未见明显的肝、肾、脑组织毒性。通过皮下植入渗透泵以3 mg/kg/周连续输注4周后，在B6CBA-R6/2 亨廷顿病小鼠模型中，显著延缓体重下降，提升运动协调性和自发探索行为，延长生存期，同时降低脑内mHTT聚集水平和神经炎症，缓解皮层与纹状体萎缩，并部分恢复神经元功能。