GLPG3312 is a selective and potent pan-SIK inhibitor with the advantage of oral activity, with IC50=0.6-2.0 nM for SIK1, SIK2 and SIK3, and exhibits anti-inflammatory and immunomodulatory activity in both human primary myeloid cells and mouse models.

Primary CD14⁺ monocytes(human): 17 nM, Monocyte-derived macrophages (MdMs): 34 nM

在 LPS（100 ng/mL）刺激的人原代 CD14⁺ 单核细胞和单核细胞来源的巨噬细胞（MdMs）中，GLPG3312 抑制了 TNFα 的释放，IC₅₀ 分别为单核细胞 17 nM 和 MdMs 细胞 34 nM。在 20 μM 浓度下，GLPG3312 可使 IL-10 的分泌在单核细胞中提高 14.8 倍，在 MdMs 中提高 2.8 倍。细胞在 LPS 刺激前预孵育药物 1 小时，随后在单核细胞中于 4 小时测定细胞因子，在 MdMs 中分别在 2 小时和 20 小时测定 IL-10 和 TNFα 的水平 [1]。

在 Balb/c 小鼠中，GLPG3312（化合物 28）以 0.3、1 或 3 mg/kg 剂量口服给药（p.o.），15 分钟后腹腔注射（i.p.）LPS（100 μg），并在 LPS 处理后 1.5 小时（h）检测血浆细胞因子。结果显示，TNFα 分别抑制 27.0%、57.2%、77.5%，IL-10 水平分别升高 1.3、2.4 和 3.1 倍。该化合物还表现出良好的药代动力学（PK）特性，口服生物利用度为小鼠 60%、大鼠（5 mg/kg）41.4%、犬（30 mg/kg）45.5%，具有低清除率（CL）和适宜的半衰期（t₁/₂）[1].