Begacestat (GSI-953) is a potent and selective gamma-secretase inhibitor (γ-secretase) that inhibits Amyloid-beta production with nanomolar potency, selectively inhibits cleavage of APP in cellular level Notch cleavage assays, reverses situational memory deficits, and can be used to study Alzheimer's disease.

Aβ40:6 nM, Notch cleavage:74 nM, endogenous Aβ:3 nM, Aβ42:10 nM

在 CHO 细胞中过表达人源 APP 的实验中，Begacestat 处理 16 小时后，抑制 Aβ42 的 IC₅₀ 为 10 nM，抑制 Aβ40 的 IC₅₀ 为 6 nM。在 HeLa 细胞中，Begacestat 对内源性 Aβ 的 IC₅₀ 值为 3 nM。对 Notch 信号的影响较小，Notch 切割的 IC₅₀ 为 74 nM，显示出 Aβ 抑制与 Notch 抑制之间存在选择性[2]。

在 Tg2576 转基因小鼠中，Begacestat 经口服（p.o.）给药后 3 小时能显著降低脑内 Aβ 水平。单次剂量 10 mg/kg 可使脑中 Aβ40 和 Aβ42 含量分别降低 60% 和 54%。在 Sprague-Dawley 大鼠中，口服剂量 30 mg/kg 后 4 小时，脑中 Aβ 水平下降达 78%[2]。