mlkl in 2

MLKL-IN-2 是一种 MLKL 抑制剂，具有潜在的肿瘤活性，可用于研究细胞坏死相关疾病。

PROTAC MLKL Degrader-2 是针对MLKL（Mixed Lineage Kinase）的靶向PROTAC。该化合物由PROTAC MLKLDegrader-2靶蛋白配体、Thalidomide做为E3连接酶配体以及N-Methylpiperazine做为PROTAC Linker组合而成，其E3 泛素连接酶配体与Linker的偶联产物是Thalidomide-N-methylpiperazine。PROTAC MLKL Degrader-2 在人类细胞系中具有抗坏死性凋亡活性，且能有效地在小鼠HT-29异种移植模型中降解MLKL。

TC13172是一种靶向混合谱系激酶结构域样蛋白（MLKL）的强效共价抑制剂，在10 µM浓度下对MLKL表现出显著选择性，优于密切相关的受体相互作用丝氨酸/苏氨酸激酶1（RIPK1）和RIPK3。TC13172能以2 nM的EC50有效抑制TSZ组合（TNF-α、Smac模拟物和Z-VAD-FMK）诱导的HT-29细胞坏死性凋亡，并在100 nM浓度下阻断TSZ诱导的MLKL寡聚化和质膜转位。

Thalidomide-N-methylpiperazine 作为一种E3 泛素酶配体+连接子偶联物 (E3 Ligase Ligand-Linker Conjugates)，主要用于PROTACMLKL Degrader-2的合成。在人体细胞系中，此化合物具备抗坏死凋亡 (antinecroptotic) 的活性，并能够在HT-29 异种移植小鼠模型中有效实现MLKL的降解。

RIPK1-IN-39 (compound 2) 是一种高效且选择性的RIPK1抑制剂 (IC50= 69.40 nM)，其对RIPK3的选择性超过100倍 (RIPK3 IC50= 6946 nM)。通过抑制RIPK1-RIPK3-MLKL通路的磷酸化与激活，RIPK1-IN-39 保护 HT-22 和 HT-29 细胞免于坏死性凋亡 (necroptosis)。此外，在大鼠大脑中动脉闭塞 (MCAO) 模型中，RIPK1-IN-39 显示出神经保护作用，可应用于急性缺血性卒中 (AIS) 的研究。