TargetMol明星分子——Daraxonrasib & RMC-7977 & Zoldonrasib，RMC系列对RAS模型的抑制效力

Daraxonrasib（RMC-6236）、RMC-7977和Zoldonrasib（RMC-9805）均基于Revolution Medicines的RAS(ON)三复合体（tri-complex）抑制平台开发。该类化合物利用诱导接近原理，介导致癌性RAS蛋白与胞内伴侣蛋白Cyclophilin A结合，通过重塑Cyclophilin A的表面拓扑结构，形成能够特异性识别GTP结合态（激活态）RAS的高亲和力三元复合体。这一机制有效地物理阻断了RAS与RAF等下游效应器的相互作用，从而阻断信号传导。三种化合物在分子机制上高度统一，其差异化主要体现在靶点谱的选择性（如RMC-6236具有广谱性，能实现对多种RAS变体的广谱抑制）、化学结合策略的强化（如RMC-9805通过引入共价修饰，增强对KRASG12D的靶向持久性），以及研发定位与功能分工的侧重（如RMC-7977作为机理验证工具分子，系统性表征非共价三元复合体对RAS(ON)多亚型的覆盖能力与生化效应）。

1. 产品介绍

Daraxonrasib，货号T74698，CAS号2765081-21-6，别名RMC-6236。Daraxonrasib是一种口服有效、新颖的三复合RAS(ON) 多选择性抑制剂，是多种RAS变体GTP结合状态的强效非共价抑制剂。Daraxonrasib具有抗肿瘤活性，可用于RAS驱动肿瘤的相关研究。

Daraxonrasib分子结构式

RMC-7977，货号T81263，CAS号2765082-12-8。RMC-7977是一种高选择性的KRAS、HRAS和NRAS活性（GTP结合）形式的抑制剂，具有抗癌活性，可用于研究KRASG12C突变的实体瘤。

RMC-7977分子结构式

Zoldonrasib，货号T78212，CAS号2922732-54-3，别名RMC-9805。Zoldonrasib是一种新颖的突变选择性的共价口服的KRASG12D(ON)抑制剂。RMC-9805、KRASG12D和Cyclophilin A之间形成稳定、高亲和力的三元复合体，通过破坏其与下游效应器的相互作用，抑制KRASG12D(ON)下游的信号传导。RMC-9805可以诱导KRASG12D肿瘤临床前模型中的细胞凋亡并促进肿瘤消退。

RMC-9805分子结构式

2. 背景介绍

RAS蛋白（包括KRAS、NRAS和HRAS三种变异株亚型）是人类癌症中最常见的致癌驱动因子，约三分之一的恶性肿瘤由其突变引起。在生理状态下，RAS充当分子开关，在GDP结合的“关闭”（OFF）状态和GTP结合的“开启”（ON）状态之间转换。突变会导致RAS长期锁定在GTP结合状态，持续激活下游信号通路（如MAPK、PI3K），从而导致异常细胞增殖和肿瘤生长，驱动细胞无节制增殖。

由于RAS的表面光滑、缺乏可供传统小分子结合的“药效口袋”，长期以来被认为是“不可成药”的靶点。因此，开发能够直接针对活性GTP结合状态的RAS抑制剂具有重要意义。

Daraxonrasib是一种非共价结合、具有广谱RAS isoform和突变体抑制活性的分子，这使得它可以同时针对多种常见的RAS驱动肿瘤，包括KRAS、NRAS和HRAS突变体。Daraxonrasib能够形成与RAS（GTP结合状态）和伴侣蛋白Cyclophilin A的三元复合物，从而阻断RAS下游信号并抑制肿瘤细胞增殖。该抑制剂对多种RAS突变体和野生型RAS具广谱活性[1]。

三复合物平台能够选择性地靶向致癌性RAS(ON)蛋白[1]

RMC-7977是一种可逆的三元复合体RAS抑制剂，对处于活化状态的突变型和野生型KRAS、NRAS和HRAS均具有广谱活性，即RAS(ON)多选择性抑制剂。在临床前研究中，RMC-7977对携带多种RAS基因型的RAS依赖型肿瘤表现出强效抑制作用，尤其对含有KRAS第12位密码子突变（KRASG12X）的癌症模型效果显著。RMC-7977处理可在多种RAS依赖型临床前肿瘤模型中诱导肿瘤退缩，且耐受性良好。此外，针对因RAS通路信号恢复而对KRASG12X抑制剂产生耐药的KRASG12X癌症模型，RMC-7977同样展现出显著的生长抑制活性[2]。

RMC-7977抑制多个RAS变异株的活性状态[2]

Zoldonrasib是一种新型共价抑制剂，能够促进Cyclophilin A与GTP结合型KRASG12D形成稳定、高亲和力的三元复合体，从而通过空间阻断效应器蛋白（如RAF、PI3K和RALGDS）的结合来抑制KRASG12D(ON)的下游信号传导。超过90%的胰腺导管腺癌（PDAC）病例由致癌性KRAS突变驱动。KRAS突变，特别是在PDAC中占主导地位的G12D突变，促进肿瘤的发生、发展和免疫逃逸，从而导致治疗抵抗。KRASG12D突变由于其Asp12位点的低反应性，一直被认为是难以直接靶向的“无成药性”目标。然而，这种基于分子胶（Molecular glue）的机制，实现了对活性状态KRASG12D的有效抑制，并在多种临床前模型中展示了显著的抗肿瘤活性，为克服KRASG12D相关恶性肿瘤的治疗难题提供了新的策略[3]。

Zoldonrasib与CYPA和KRASG12D结合[3]

3. 应用文献精选

文章标题：Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers

研究概览：

该研究系统评估了Daraxonrasib作为一种RAS(ON)多选择性GTP结合状态抑制剂在多种RAS驱动癌症中的转化与治疗潜力。研究首先通过一系列体外生化和细胞实验验证了RMC-6236对多种RAS突变体（包括KRAS、NRAS和HRAS）GTP-状态的非共价结合能力及其对RAS-RAF互作的抑制效力。随后在多个人体肿瘤异种移植（xenograft）模型中证明了它口服给药后的剂量依赖性RAS信号抑制、肿瘤体积显著回缩及持久抑制效果，初步证明了这类广谱RAS-GTP抑制剂在临床应用中的可行性与潜力[4]。

本研究进行了体外实验，使用Daraxonrasib处理HPAC和Capan-2细胞系，观察到RAS通路信号标记pERK、pAKT和pS6的时间和浓度依赖性抑制。HPAC细胞还表现出持续的pERK抑制和时间依赖性诱导凋亡。在RAS突变癌细胞系中，KRASG12X和NRASQ61X突变细胞分别显著敏感于携带其他致癌性KRAS或NRAS突变的细胞系。

Daraxonrasib能在体外抑制多种RAS变异体的GTP结合状态[4]

文章标题：RAS(ON) Multiselective Inhibition Drives Antitumor Immunity in Preclinical Models of NRAS-Mutant Melanoma

研究概览：

RMC-7977是用于验证RAS(ON)三复合物抑制策略的临床前工具化合物，代表了一类口服RAS(ON)多选择性抑制剂，其中包括在研候选药物RMC-6236。RMC-7977通过结合并重塑Cyclophilin A的表面结构，形成与活性RAS［RAS(ON)］具有高亲和力的二元复合物，在空间位阻上阻断了RAS与下游效应蛋白的相互作用，从而抑制下游信号通路的传导。RMC-7977能够在多种NRAS突变黑色素瘤模型中诱导强效的抗肿瘤免疫反应。经RMC-7977加药处理后，可通过抑制MAPK信号通路、上调MHC和PD-L1蛋白表达，以及增强CD4+和CD8+T细胞浸润，迅速引发肿瘤消退[5]。

本研究在NRAS突变型黑色素瘤小鼠模型中系统阐明了RMC-7977的抗肿瘤活性。研究结果表明，RMC-7977所诱导的持久抗肿瘤反应依赖于CD4⁺和CD8⁺T细胞的激活，并伴随着髓源性抑制性细胞募集的减少。此外，RMC-7977与抗PD-1抗体联合使用，在对抗PD-1治疗耐药的临床前模型中显著延长了生存期，并实现了完全的肿瘤消退。

抗PD-1治疗与RMC-7977联合用药可提高持久性、完全性肿瘤消退的发生比例[5]

文章标题：Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy

研究概览：

本文研究与RMC-6236相关的RAS(ON)多选择性抑制剂RMC-7977，对携带多种RAS基因型的“RAS依赖型”肿瘤表现出强效活性。RMC-7977治疗可诱导肿瘤消退，并在多种RAS依赖型临床前癌症模型中显示出良好的耐受性。RMC-7977还能抑制因RAS通路信号恢复而对KRASG12C抑制剂产生耐药的KRASG12C癌症模型的生长。因此，RAS(ON)多选择性抑制剂能够同时靶向多种致癌型及野生型RAS亚型，具备治疗多类临床高度未满足需求的RAS依赖型癌症的潜力。而RMC-6236目前正处于针对KRAS突变实体瘤患者的临床研究阶段[2]。

本研究在869个不同遗传和组织学亚型的人类肿瘤细胞系中进行了细胞存活性分析（PRISM检测），以识别与RMC-7977敏感性或耐药相关的遗传特征。致癌性KRAS突变状态是对RMC-7977敏感性的重要遗传标志。RMC-7977（10 mg/kg，每日给药）在NCI-H441模型中耐受性良好，治疗28天后，肿瘤平均消退达83%。

RMC-7977在RAS成瘾癌症模型中被广泛使用[2]

文章标题：A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors

研究概览：

本文开发了一系列化合物，通过一种RAS抑制剂诱导RAS与细胞伴侣蛋白Cyclophilin A之间形成蛋白-蛋白相互作用，从而实现对KRASG12D的靶向。该类化合物利用两种蛋白之间形成的界面，在依赖Cyclophilin A的情况下催化性地实现对突变RAS中天冬氨酸残基的不可逆抑制。由此获得的一类抑制剂包括Zoldonrasib，该药物在小鼠口服给药后，能够不可逆地修饰突变型RAS，并在肺癌、胰腺癌和结直肠癌的实验模型中显著抑制肿瘤生长[3]。

本研究显示，Zoldonrasib在HPAC异种移植瘤模型中，经每日口服给药后，既能在体内实现充分的药物暴露并与KRASG12D发生稳定的共价靶点结合，抑制RAS/MAPK信号通路，又在模型中表现出良好耐受性和显著剂量依赖性的抗肿瘤活性，可诱导93%的持久性肿瘤消退。

KRASG12D抑制剂Zoldonrasib阻断RAS信号传导并诱导肿瘤退缩[3]

4. 参考文献

[1] Cregg J, Edwards AV, Chang S, et al. Discovery of Daraxonrasib (RMC-6236), a Potent and Orally Bioavailable RAS(ON) Multi-selective, Noncovalent Tri-complex Inhibitor for the Treatment of Patients with Multiple RAS-Addicted Cancers. J Med Chem. 2025 Mar 27;68(6):6064-6083. doi: 10.1021/acs.jmedchem.4c02314. Epub 2025 Mar 8. PMID: 40056080.

[2] Holderfield M, Lee BJ, Jiang J, et al. Concurrent inhibition of oncogenic and wild-type RAS-GTP for cancer therapy. Nature. 2024 May;629(8013):919-926. doi: 10.1038/s41586-024-07205-6. Epub 2024 Apr 8. PMID: 38589574; PMCID: PMC11111408.

[3] Weller C, Burnett GL, Jiang L, et al. A neomorphic protein interface catalyzes covalent inhibition of RASG12D aspartic acid in tumors. Science. 2025 Jul 24;389(6758):eads0239. doi: 10.1126/science.ads0239. Epub 2025 Jul 24. PMID: 40705880.

[4] Jiang J, Jiang L, Maldonato BJ, et al. Translational and Therapeutic Evaluation of RAS-GTP Inhibition by RMC-6236 in RAS-Driven Cancers. Cancer Discov. 2024 Jun 3;14(6):994-1017. doi: 10.1158/2159-8290.CD-24-0027. Erratum in: Cancer Discov. 2025 Oct 6;15(10):2186. doi: 10.1158/2159-8290.CD-25-1519. PMID: 38593348; PMCID: PMC11149917.

[5] Anastacio Da Costa Carvalho L, Tovbis Shifrin N, Phadke MS, et al. RAS(ON) Multiselective Inhibition Drives Antitumor Immunity in Preclinical Models of NRAS-Mutant Melanoma. Cancer Immunol Res. 2026 Jan 8;14(1):90-106. doi: 10.1158/2326-6066.CIR-25-0744. PMID: 41186497; PMCID: PMC12666865.