TargetMol明星分子——Trastuzumab（Cat. No. T9912, CAS. 180288-69-1），抑制HER2脱落

1. 产品介绍

Trastuzumab，货号T9912，CAS号180288-69-1，别名曲妥珠单抗。Trastuzumab属于人源化单克隆抗体，可以高亲和力与HER2选择性结合。Trastuzumab具有抗肿瘤活性，可用于治疗HER2阳性肿瘤。Trastuzumab可以诱导细胞周期阻滞，介导细胞毒性，抑制DNA损伤修复。

2. 背景介绍

HER2（人表皮生长因子受体2，又称neu或erbB2）的异常改变与多种肿瘤的发生发展密切相关。目前，HER2已成为多种癌症治疗中的关键靶点。分子生物学的进展以及对HER2介导信号通路的深入研究，推动了药物设计和联合用药方案的发展。当前HER2靶向药物的分类包括抗体、酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）和抗体药物偶联物（ADCs），如图所示[1]。

常见的抗HER2靶向药物的分类和机制[1]

Trastuzumab的抗肿瘤作用并非单一通路抑制，而是通过信号通路抑制、受体命运调控、免疫效应激活的多层机制协同发挥作用。如图所示，机制主要可归纳为以下五个方面[2]。

（1）Trastuzumab与HER2受体结合后，抑制非配体依赖性的HER2-HER3异源二聚体形成、HER3磷酸化，以及p85最终与HER3受体的结合。抑制PI3K复合物的形成，从而抑制AKT磷酸化。此外，trastuzumab通过激活PTEN磷酸酶活性来抑制AKT的磷酸化。AKT磷酸化受到抑制后，激活p27KIP1蛋白。被激活的p27KIP1进入细胞核，通过抑制CDK2/cyclinE复合物的功能，使细胞周期阻滞。

（2）Trastuzumab通过诱导HER2同源二聚体形成，上调ADAM17表达，进而增加HER2特异性配体的产生，从而增加HER2磷酸化。由前体配体转化而来的HER特异性配体增多，进一步促进HER2异源二聚体的形成。

（3）Trastuzumab与HER2受体结合可诱导HER2内吞。内吞后的HER2可以被降解，或再循环回到细胞膜表面。

（4）Trastuzumab通过尚未明确的机制使Shc从HER2同源二聚体中解离，从而最终抑制ERK1/2的磷酸化。

（5）Trastuzumab可诱导ADCC过程。Trastuzumab的Fc区可被NK细胞等免疫效应细胞表面的FcγRs识别。抗体Fc段与FcγRs结合后，激活免疫效应细胞的下游信号通路，导致穿孔素和颗粒酶的分泌。颗粒酶可在靶向肿瘤细胞中诱导凋亡。

Trastuzumab的作用机制[2]

3. 应用文献精选

文章标题：Trastuzumab, a monoclonal anti-HER2 antibody modulates cytotoxicity against cholangiocarcinoma via multiple mechanisms

研究概览：

该研究在胆管癌（CCA）模型中进行了trastuzumab药理探究，展现了trastuzumab从传统高表达肿瘤向HER2弱阳性领域拓展的巨大潜力。研究证实，即便在受体低水平表达的肝吸虫相关胆管癌模型中，trastuzumab不仅能通过直接抑制信号通路阻断肿瘤生长，还能通过激活多重免疫效应发挥作用。利用NK细胞介导的抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、巨噬细胞介导的细胞吞噬（ADCP）以及补体系统介导的细胞毒性（CDC），trastuzumab在体内外（包括CDX及PDX模型）均表现出显著的抑瘤活性。这一发现重新定义了HER2作为胆管癌有效治疗靶点的价值，并支持将trastuzumab作为一种强效的抗体免疫治疗剂，用于解决临床需求高度未满足的胆管癌治疗难题[3]。

Trastuzumab在CCA异种移植和PDX模型中均抑制肿瘤生长[3]

文章标题：CMTM6 overexpression confers trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer

研究概览：

该研究表明，CMTM6通过与HER2直接相互作用并抑制其泛素化降解，从而稳定HER2蛋白、增强HER2信号通路活性，促进HER2阳性乳腺癌对trastuzumab产生耐药性。在本研究中，CMTM6高表达不仅与体外耐药表型和更强的恶性行为相关，也与体内对trastuzumab（单用或联合Pertuzumab）效果不佳密切相关，表明CMTM6可作为预测trastuzumab疗效和指导更强化治疗策略的重要生物标志物[4]。

本研究中，单独使用trastuzumab处理，可显著抑制SKBR3和CMTM6沉默的JIMT-1肿瘤的生长，但对CMTM6高表达的对照JIMT-1肿瘤无影响。而联合使用pertuzumab可进一步增强trastuzumab对SKBR3和CMTM6沉默JIMT-1肿瘤的治疗效果与对照JIMT-1肿瘤相比，CMTM6沉默的JIMT-1肿瘤中CMTM6、HER2和Ki67蛋白表达明显降低，而caspase-3蛋白表达增加。CMTM6沉默的JIMT-1肿瘤中CMTM6、HER2、p-HER2、PI3K、AKT、MEK和ERK蛋白表达的相对水平降低，且在trastuzumab处理后更为明显。这些数据表明，CMTM6通过稳定HER2蛋白并增强其下游信号传导来促进乳腺癌对trastuzumab耐药。

CMTM6通过在体内保留HER2和相对信号传导，促进trastuzumab抗性乳腺癌的生长[4]

文章标题：Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer

研究概览：

该研究发现，多烯醇磷酸N-乙酰葡萄糖胺转移酶（DPAGT1）的上调可维持高水平的HER2脱落，从而导致trastuzumab耐药。在trastuzumab处理后，膜结合的DPAGT1蛋白通过小窝（caveolae）途径发生内吞，并逆向运输至内质网。在内质网中，DPAGT1促进脱落酶ADAM10的N-糖基化，以保证其表达、成熟和活化。ADAM10在N267位点的N-糖基化可保护其免受内质网相关蛋白降解，这一修饰对于DPAGT1介导的HER2脱落及trastuzumab耐药至关重要。而使用tunicamycin抑制DPAGT1，可与trastuzumab联合治疗，协同阻断HER2信号并逆转耐药。这些发现揭示了HER2脱落的重要分子机制，并表明靶向DPAGT1可能成为克服trastuzumab耐药乳腺癌的一种有前景的策略[5]。

本研究评估了tunicamycin和trastuzumab联合使用对HER2+乳腺癌的治疗效果。使用tunicamycin抑制DPAGT1显著增强了SK-BR-3/DPAGT1和BT-474/DPAGT1细胞对trastuzumab治疗的敏感性，同时通过体内小鼠模型进一步验证了联合治疗的疗效。

抑制DPAGT1能够逆转乳腺癌对trastuzumab的耐药表型[5]

4. 参考文献

[1] Zhu K, Yang X, Tai H, et al. HER2-targeted therapies in cancer: a systematic review. Biomark Res. 2024 Feb 2;12(1):16. doi: 10.1186/s40364-024-00565-1. PMID: 38308374; PMCID: PMC10835834.

[2] Maadi H, Soheilifar MH, Choi WS, Moshtaghian A, Wang Z. Trastuzumab Mechanism of Action; 20 Years of Research to Unravel a Dilemma. Cancers (Basel). 2021 Jul 15;13(14):3540. doi: 10.3390/cancers13143540. PMID: 34298754; PMCID: PMC8303665.

[3] Panaampon J, Sungwan P, Fujikawa S, et al. Trastuzumab, a monoclonal anti-HER2 antibody modulates cytotoxicity against cholangiocarcinoma via multiple mechanisms. Int Immunopharmacol. 2024 Sep 10;138:112612. doi: 10.1016/j.intimp.2024.112612. Epub 2024 Jul 4. PMID: 38968862.

[4] Xing F, Gao H, Chen G, et al. CMTM6 overexpression confers trastuzumab resistance in HER2-positive breast cancer. Mol Cancer. 2023 Jan 10;22(1):6. doi: 10.1186/s12943-023-01716-y. Erratum in: Mol Cancer. 2024 Jan 5;23(1):3. doi: 10.1186/s12943-023-01918-4. Erratum in: Mol Cancer. 2025 Apr 14;24(1):115. doi: 10.1186/s12943-025-02317-7. PMID: 36627608; PMCID: PMC9830830.

[5] Yang M, Li Y, Kong L, et al. Inhibition of DPAGT1 suppresses HER2 shedding and trastuzumab resistance in human breast cancer. J Clin Invest. 2023 Jul 17;133(14):e164428. doi: 10.1172/JCI164428. PMID: 37463446; PMCID: PMC10348774.