TargetMol明星分子——BI-2493（Cat. No. T72061, CAS. 2937344-16-4），通过间接抑制实现“泛KRAS”阻断

1. 产品介绍

BI-2493，货号T72061，CAS号2937344-16-4。BI-2493是高度选择的泛KRAS抑制剂，是BI-2865的结构类似物。BI-2493具有抗肿瘤活性，可抑制肿瘤细胞生长，可用于癌症疾病的研究。

BI-2493分子结构式

2. 背景介绍

KRAS（K-Ras）是Ras家族中最常见的致癌驱动基因之一，它编码一个小分子GTP酶，在细胞生长和分化信号传导中起核心作用。正常情况下，KRAS在GDP（“OFF”状态，KRAS-GDP）与GTP（“ON”状态，KRAS-GTP）之间循环，但当KRAS发生致癌突变（如G12C、G12D、G12V等）时，它往往持续处于活跃状态，促进下游MAPK/ERK等信号通路的异常激活，从而驱动肿瘤发生与生长。由于KRAS突变在多种实体瘤（如胰腺癌、结直肠癌和肺腺癌）中极为常见，并且长期被认为“难以直接靶向”，因此开发能够有效抑制KRAS的药物长期是抗肿瘤药物研究的重点[1]。

泛KRAS抑制剂应运而生，它们旨在同时靶向多种KRAS变体而非某一单一突变。BI-2493就是一类此类抑制剂中的代表性化合物，它是从早期的非共价pan-KRAS抑制剂BI-2865结构优化而来，经过螺环化等结构改造提升了化合物的刚性、效力、代谢稳定性和细胞渗透性。作为基于BI-2865优化后的高度选择性结构类似物，BI-2493能结合KRAS的“OFF”状态，抑制包括WT及多种突变型KRAS的活性，并在细胞及动物模型中展示出显著的抗肿瘤活性，是目前极具潜力的临床前候选分子[1]。

BI-2493是具有体内疗效的泛KRAS抑制剂[1]

3. 应用文献精选

文章标题：Pan-KRAS Inhibitors BI-2493 and BI-2865 Display Potent Antitumor Activity in Tumors with KRAS Wild-type Allele Amplification

研究概览：

该研究通过对泛KRAS（pan-KRAS）抑制剂BI-2493及其前体BI-2865的系统评估，揭示了KRAS改变背景下的新型治疗靶区。利用PRISM高通量筛选技术对900余株癌细胞系进行分析，发现KRAS（WT）高拷贝扩增（CN > 7）对pan-KRAS抑制剂的敏感性高于其他KRAS突变型细胞。从机制上看，BI-2493通过选择性结合并锁定KRAS的“OFF”状态，阻断了由WT蛋白过表达驱动的异常信号传导[2]。

本研究中，BI-2493在小鼠口服给药时表现出良好的药代动力学特征。在携带KRAS（WT）扩增的小细胞肺癌细胞系裸鼠移植瘤模型中，口服给药BI-2493（每日两次）可观察到剂量依赖性的肿瘤生长抑制。研究进一步选择了CDX和PDX模型进行评估。在整个实验周期内，BI-2493的给药耐受性良好。

BI-2493在KRAS（WT）扩增癌症异种移植模型中抑制肿瘤生长[2]

文章标题：An allele-agnostic mutant-KRAS inhibitor suppresses tumor maintenance signals and reprograms tumor immunity in pancreatic cancer

研究概览：

该研究系统评估了BI-2493作为不区分KRAS突变等位基因的pan-KRAS抑制剂在胰腺导管腺癌（PDAC）中的临床前疗效。在多层级模型中验证其抗肿瘤活性，包括细胞系、患者来源异种移植瘤（PDX）、同基因背景原位移植模型以及基因工程小鼠模型，观察到广泛而显著的肿瘤生长抑制及生存期延长。多组学分析（转录组、蛋白组和磷酸化蛋白组）证实，BI-2493处理后可有效抑制RAS信号通路，并伴随LKB1/AMPK通路相关靶标的上调，揭示了其在代谢与信号调控层面的综合影响[3]。

panKRASi抑制PDAC生长及下游KRAS信号传导[3]

4. 参考文献

[1] Bröker J, Waterson AG, Hodges TR, et al. Discovery of BI-2493, a Pan-KRAS Inhibitor Showing In Vivo Efficacy. J Med Chem. 2025 Aug 14;68(15):15649-15668. doi: 10.1021/acs.jmedchem.5c00576. Epub 2025 Jul 25. PMID: 40709733; PMCID: PMC12362595.

[2] Tedeschi A, Schischlik F, Rocchetti F, et al. Pan-KRAS Inhibitors BI-2493 and BI-2865 Display Potent Antitumor Activity in Tumors with KRAS Wild-type Allele Amplification. Mol Cancer Ther. 2025 Apr 2;24(4):550-562. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-24-0386. PMID: 39711431; PMCID: PMC11962398.

[3] McAndrews KM, Paradiso F, Stalnecker CA, et al. An allele-agnostic mutant-KRAS inhibitor suppresses tumor maintenance signals and reprograms tumor immunity in pancreatic cancer. Sci Transl Med. 2025 Sep 3;17(814):eadt5511. doi: 10.1126/scitranslmed.adt5511. Epub 2025 Sep 3. PMID: 40901924; PMCID: PMC12742855.