TargetMol明星分子——MRTX1133（Cat. No. T9303, CAS. 2621928-55-8），非共价结合策略实现对KRASG12D突变体的强效抑制

1. 产品介绍

MRTX1133，货号T9303，CAS号2621928-55-8。MRTX1133是一种KRASG12D抑制剂（KD=0.2 pM），具有强效性、选择性和非共价性。MRTX1133对KRASG12D突变的肿瘤具有抑制活性，而对KRAS野生型肿瘤无抑制活性。

MRTX1133分子结构式

2. 背景介绍

KRAS是一种重要的致癌基因，当其发生G12D等位置突变时，会导致持续激活下游信号通路，引发细胞异常增殖，这种突变在多种实体肿瘤中（如胰腺癌、结直肠癌、肺癌等）非常常见，并与差的临床预后密切相关。传统上，KRAS突变被认为是“undruggable”的靶点，但随着分子设计和结构生物学技术的进步，针对KRAS突变的抑制剂开始成为可能[1]。

MRTX1133的开发核心在于其非共价、高亲和力且高度选择性的靶向机制。与针对KRASG12C的共价抑制剂不同，MRTX1133能够通过非共价结合方式特异性地结合KRASG12D突变体，并阻止其介导的信号传递，从而抑制肿瘤细胞的生长和存活。相关体外和体内研究显示，MRTX1133能有效阻断KRAS下游信号，并在G12D突变的小鼠肿瘤模型中显著抑制肿瘤生长[1]。

MRTX1133和KRASG12D/GDP的相互作用

3. 应用文献精选

文章标题：Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor

研究概览：

该研究评估了非共价KRASG12D小分子抑制剂MRTX1133的抗肿瘤活性，结果显示其能够高度选择性地结合KRASG12D突变蛋白，抑制下游ERK信号并有效阻断突变细胞增殖。在多种KRASG12D阳性的细胞系和患者来源异种移植（PDX）模型中，MRTX1133显著抑制肿瘤生长，并在部分模型中实现肿瘤缩小。同时，该研究表明，将KRASG12D与推定反馈或旁路通路（包括EGFR或PI3Kα）共靶向，能增强抗肿瘤活性[2]。

实验中MRTX1133治疗在体外和体内调节KRAS依赖的致癌信号和反馈抑制途径

文章标题：Targeting BCL2 with Venetoclax Enhances the Efficacy of the KRASG12D Inhibitor MRTX1133 in Pancreatic Cancer

研究概览：

在本研究中，将BCL2抑制剂venetoclax与针对KRASG12D的小分子抑制剂MRTX1133联合使用，显著增强后者在胰腺导管腺癌（PDAC）模型中的抗肿瘤效果。MRTX1133单独能够上调促凋亡蛋白BIM，但在高密度的三维细胞培养肿瘤模型的条件下，并不直接诱导显著细胞死亡。当与venetoclax共同作用时，这种组合在三维细胞培养和小鼠体内均促进了肿瘤细胞凋亡、抑制肿瘤生长甚至实现肿瘤回缩。此外，venetoclax还能使对MRTX1133产生耐药的细胞重新获得对该抑制剂的敏感性。

在体内实验中Venetoclax能增强MRTX1133的疗效

4. 参考文献

[1] Wang X, Allen S, Blake JF, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J Med Chem. 2022 Feb 24;65(4):3123-3133. doi: 10.1021/acs.jmedchem.1c01688. Epub 2021 Dec 10. PMID: 34889605.

[2] Hallin J, Bowcut V, Calinisan A, et al. Anti-tumor efficacy of a potent and selective non-covalent KRASG12D inhibitor. Nat Med. 2022 Oct;28(10):2171-2182. doi: 10.1038/s41591-022-02007-7. Epub 2022 Oct 10. PMID: 36216931.

[3] Becker JH, Metropulos AE, Spaulding C, et al. Targeting BCL2 with Venetoclax Enhances the Efficacy of the KRASG12D Inhibitor MRTX1133 in Pancreatic Cancer. Cancer Res. 2024 Nov 4;84(21):3629-3639. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-23-3574. PMID: 39137400; PMCID: PMC11532783.