TargetMol明星分子——Erastin（Cat. No. T1765, CAS. 571203-78-6），靶向线粒体VDAC

1. 产品介绍

Erastin，货号T1765，CAS号571203-78-6，别名爱拉斯汀。Erastin是一种作用于线粒体VDAC的铁死亡激活剂，具有ROS和铁依赖性。Erastin具有抗肿瘤活性，选择性作用于RAS致癌突变的肿瘤细胞。

Erastin分子结构式

2. 背景介绍

Voltage-dependent anion channel（VDAC）是线粒体外膜上最主要的通道蛋白，负责小分子代谢物、离子及呼吸底物在线粒体与细胞质之间的交换，对维持线粒体膜电位、能量代谢及氧化还原平衡至关重要。VDAC有三种主要亚型（VDAC1-3），其中VDAC2/3被发现参与调控细胞氧化应激及铁死亡等非凋亡的程序性死亡途径。VDAC通道还可与微管蛋白等细胞成分相互作用，调节线粒体代谢状态和ROS生成，这是肿瘤细胞代谢重编程的重要基础。由于肿瘤细胞常具有高ROS负荷和对线粒体功能异常敏感，VDAC作为介导代谢与死亡信号传导的枢纽，使其成为铁死亡诱导策略中备受关注的治疗靶点[1]。

Erastin是最早被鉴定出的铁死亡激活剂之一，能以多种方式扰乱细胞稳态。一方面，它直接结合并调节VDAC2/3通道的功能，改变线粒体物质进出及能量代谢。另一方面，Erastin抑制胞膜上cystine-glutamateantiporter的活性，导致胞内半胱氨酸摄取受阻，谷胱甘肽（GSH）水平下降，从而增强铁依赖的脂质过氧化与ROS累积。ROS和铁的双重依赖是铁死亡的核心特性，细胞膜脂质过氧化积累最终导致细胞死亡。Erastin在携带RAS致癌突变的肿瘤细胞中表现出明显选择性，这可能与RAS突变细胞对氧化还原稳态和代谢调控的特殊依赖有关，使Erastin在这些肿瘤模型中显示出潜在的抗肿瘤活性[1]。

Erastin通过改变VDAC的渗透率诱导铁死亡[1]

由Erastin诱导的铁死亡相关通路[1]

3. 应用文献精选

文章标题：Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress Erastin-induced ferroptosis in melanoma

研究概览：

该研究揭示了黑色素瘤细胞中一种新的铁死亡调控机制：E3泛素连接酶Nedd4通过对线粒体外膜蛋白VDAC2/3进行泛素化修饰，降低其稳定性与功能活性，从而抑制Erastin诱导的铁死亡过程。在黑色素瘤模型中，Nedd4的高表达可显著减弱Erastin所引发的ROS积累与脂质过氧化，增强细胞对铁死亡的耐受性。而抑制或敲低Nedd4则会恢复VDAC2/3的功能，使细胞对Erastin更加敏感。通过解析Erastin诱导的细胞耐药的分子机制，发现了细胞适应新分子以维持体内平衡的机制。此外，由FOXM1-Nedd4-VDAC2/3负反馈环介导的Erastin抗性，为克服铁死亡激活剂耐药性提供了初步框架[2]。

Nedd4的敲低作用在体外和体内抑制Erastin耐药[2]

文章标题：Melatonin and Erastin emerge synergistic anti-tumor effects on oral squamous cell carcinoma by inducing apoptosis, ferroptosis, and inhibiting autophagy through promoting ROS

研究概览：

该研究在口腔鳞状细胞癌模型中发现，Melatonin与Erastin联合处理可产生显著协同抗肿瘤效应。在机制上，Melatonin增强了Erastin诱导的细胞内ROS积累，进一步放大铁依赖性的脂质过氧化压力，从而强化铁死亡信号；同时，二者协同激活线粒体相关凋亡通路，并抑制具有细胞保护作用的自噬过程，打破肿瘤细胞的氧化还原与代谢稳态。该实验表明，Melatonin和Erastin的联合使用通过调节ROS激活不同类型的RCD，包括凋亡、自噬和铁死亡，展现出协同抗口癌效应。针对不同RCD形式转换的新策略有望提升抗癌疗效并克服耐药性[3]。

Melatonin和Erastin联用对细胞凋亡、自噬和铁死亡作用在体内的影响[3]

文章标题：AAK1 activation-mediated iron trafficking drives ferroptotic cell death

研究概览：

该研究揭示了一种新的调控细胞铁代谢与铁死亡的机制：在铁死亡诱导过程中，PKCβⅡ激酶通过磷酸化并激活AAK1，进而促使AAK1对AP2M1的磷酸化增强，促进TFR1受体的网格蛋白介导的内吞，从而增加细胞铁摄取和可利用的二价铁水平，这一铁供应的增加推动了脂质过氧化和铁死亡发生；而阻断AAK1的激活则可以抑制铁死亡，并在体内促进乳腺肿瘤生长，提示该信号通路不仅是铁死亡调控的核心机制，也具有潜在的治疗意义[4]。

在该研究中，Erastin被用作经典的铁死亡诱导剂，用于触发细胞发生铁依赖性的脂质过氧化和铁死亡过程，从而作为功能性工具验证AAK1-介导的铁转运在铁死亡中的关键作用。研究者通过Erastin处理细胞，观察到AAK1活化能够显著增强Erastin诱导的铁摄取与脂质过氧化水平；而抑制AAK1或阻断其下游信号则可明显减弱Erastin诱导的铁死亡，证明AAK1-AP2M1-TFR1轴在Erastin触发的铁死亡过程中具有核心调控作用。

4. 参考文献

[1] Zhao Y, Li Y, Zhang R, et al. The Role of Erastin in Ferroptosis and Its Prospects in Cancer Therapy. Onco Targets Ther. 2020 Jun 11;13:5429-5441. doi: 10.2147/OTT.S254995. PMID: 32606760; PMCID: PMC7295539.

[2] Yang Y, Luo M, Zhang K, et al. Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress Erastin-induced ferroptosis in melanoma. Nat Commun. 2020 Jan 23;11(1):433. doi: 10.1038/s41467-020-14324-x. PMID: 31974380; PMCID: PMC6978386.

[3] Wang L, Wang C, Li X, et al. Melatonin and Erastin emerge synergistic anti-tumor effects on oral squamous cell carcinoma by inducing apoptosis, ferroptosis, and inhibiting autophagy through promoting ROS. Cell Mol Biol Lett. 2023 May 2;28(1):36. doi: 10.1186/s11658-023-00449-6. PMID: 37131152; PMCID: PMC10155313.

[4] Li LC, Ye ZP, Xiao Y, et al. AAK1 activation-mediated iron trafficking drives ferroptotic cell death. Nat Commun. 2025 Dec 17;17(1):819. doi: 10.1038/s41467-025-67523-9. PMID: 41407700; PMCID: PMC12824188.