TargetMol明星分子——Azelaprag（Cat. No. T14390, CAS. 2049980-18-7），打开APJ受体药物化新路径

1. 产品介绍

Azelaprag，货号T14390，CAS号2049980-18-7，别名AMG 986。Azelaprag（Example 263.0）是一种apelin受体激动剂的候选活性分子（EC50 = 0.32 nM）。

Azelaprag分子结构式

2. 背景介绍

Apelin受体，又称APJ，是一种A类G蛋白偶联受体（GPCR），其内源性肽配体为Apelin和Elabela，这两个肽介导了多种重要的生理功能，包括心血管调节、血压稳定、液体平衡和代谢调控等。APJ受体最早在1998年被去孤儿化，并自那时起因其在心血管系统和代谢疾病中的潜在治疗价值而成为药物开发的热点靶点[1]。尽管内源性肽配体在激活APJ受体方面具有高亲和性，但它们在体内通常容易被酶迅速降解、血浆半衰期较短，这限制了其作为药物直接应用的可行性。因此，研究者一直努力设计开发具有小分子结构、药代动力学更优的APJ激动剂，以实现更稳定和可控的受体激活，从而拓展治疗心衰、高血压、代谢紊乱等疾病的策略[2]。

Azelaprag是一种重要的小分子APJ受体激动剂候选分子，它脱离了传统的多肽模拟路径，为针对该GPCR靶点的药物化改造提供了全新的设计范式。与内源性多肽相比，小分子激动剂可以具备更优的药代动力学性质、更高的稳定性和口服生物利用度，从而实现更方便的临床应用。研究表明，AMG 986等小分子激动剂能够在体外模拟内源性肽段对受体的激活作用，并在动物模型中表现出类似APJ的心血管调节效果，这证明了“从多肽信号到小分子激活”的可行性并推动了受体的药物化路径。它对APJ受体显示出高亲和力，并能有效激活受体信号，有望用于进一步的药效和机制研究[3]。

Apelin相关信号通路[3]

3. 应用文献精选

文章标题：Cardiovascular response to small-molecule APJ activation

研究概览：

该研究采用基于药物化学的药物发现方法鉴定了AM-8123和AMG 986（Azelaprag的前身化合物）。先在体外受体功能实验中证明了AMG 986能有效激活APJ受体，表现为典型的G蛋白依赖信号通路激活（如抑制cAMP、促进GTPγS结合），确认其为高效全激动剂。随后，在代谢功能受损大鼠模型中，验证了AMG 986作为APJ小分子激动剂的明确靶点作用机制，还通过完整的动物疾病模型数据，展示了其在心脏重构、心肌功能和血流动力学调节方面的综合药理效应[4]。

本研究将AMG 986注入ZSF1肥胖大鼠模型，评估APJ激活对心脏功能的影响。AMG 986以 1 mg/kg/min的速率输注10 min，随后与多巴酚丁胺（12 μg/kg/min）联合输注5 min，以评估心脏储备功能。AMG 986降低了MAP/心输出量比值，表明心脏后负荷减少。

急性输注AMG 986增强代谢紊乱大鼠在多巴酚丁胺负荷下的心脏储备[4]

4. 参考文献

[1] Kinjo T, Higashi H, Uno K, et al. Apelin/Apelin Receptor System: Molecular Characteristics, Physiological Roles, and Prospects as a Target for Disease Prevention and Pharmacotherapy. Curr Mol Pharmacol. 2021;14(2):210-219. doi: 10.2174/1874467213666200602133032. PMID: 32484774.

[2] Fischer C. A patent review of apelin receptor (APJR) modulators (2014-2019). Expert Opin Ther Pat. 2020 Apr;30(4):251-261. doi: 10.1080/13543776.2020.1731473. Epub 2020 Feb 20. PMID: 32066307.

[3] Hu G, Wang Z, Zhang R, et al. The Role of Apelin/Apelin Receptor in Energy Metabolism and Water Homeostasis: A Comprehensive Narrative Review. Front Physiol. 2021 Feb 10;12:632886. doi: 10.3389/fphys.2021.632886. PMID: 33679444; PMCID: PMC7928310.

[4] Ason B, Chen Y, Guo Q, et al. Cardiovascular response to small-molecule APJ activation. JCI Insight. 2020 Apr 23;5(8):e132898. doi: 10.1172/jci.insight.132898. PMID: 32208384; PMCID: PMC7205427.