【TargetMol 明星分子】- Myricetin: 多靶点调控细胞命运的天然黄酮

背景介绍：

Myricetin（T0579），CAS: 529-44-2，是一种天然黄酮类化合物，主要通过抑制MEK1激酶发挥作用。

Myricetin分子结构式

MEK1是MAPK/ERK信号通路中的关键激酶，Myricetin通过抑制MEK1，调控下游信号传导，进而影响细胞凋亡和自噬等重要生物过程。此外，Myricetin还能作用于PI3Kγ，这是一种在PI3K信号通路中起核心作用的脂质激酶，参与调节细胞存活和代谢反应。通过同时调节MEK1和PI3Kγ，Myricetin在细胞内信号网络中发挥多重调控作用，影响氧化应激反应、炎症信号以及代谢稳态。

Myricetin的生物学功能不仅限于激酶抑制，还具有降血糖、抗氧化、肝脏保护、抗肿瘤和抗炎等多种活性，这些功能均与其对凋亡和自噬信号通路的调控密切相关。凋亡作为程序性细胞死亡机制，自噬作为细胞内降解和回收过程，均受到MEK1和PI3Kγ介导的信号通路严格调控。Myricetin通过抑制MEK1，干扰MAPK/ERK通路，改变下游效应分子的磷酸化状态，进而调节细胞增殖和存活。同时，Myricetin对PI3Kγ的调节影响PI3K/AKT/mTOR轴，这一轴心信号通路在自噬和代谢调控中起关键作用。此双重调控机制使Myricetin能够动态调节细胞在氧化损伤或营养缺乏等应激条件下的命运选择。

在科研领域，Myricetin被广泛用作研究凋亡和自噬分子机制的工具，尤其在肿瘤生物学和代谢疾病模型中应用广泛，其抗氧化特性也使其成为研究氧化应激相关细胞损伤和肝脏保护的理想化合物。通过调控MEK1和PI3Kγ等关键节点，Myricetin帮助研究者解析复杂的细胞内信号网络，识别潜在的药物靶点。此外，作为一种内源性代谢物，Myricetin在多条信号通路中的交互作用为代谢调控与细胞死亡机制的相互影响提供了重要线索。

综上所述，Myricetin作为一种多功能化合物，在生物医学研究中具有重要价值，能够促进对细胞存活、代谢及炎症反应调控信号通路的深入理解。其对MEK1和PI3Kγ的双重抑制为调节凋亡和自噬提供了独特的研究手段，推动细胞稳态机制的研究进展。未来对Myricetin分子作用机制及其信号通路调控的进一步探索，有望为疾病相关研究提供新的分子靶点和理论基础。[1,2]

文献分享：

2.1 Myricetin induces apoptosis and enhances chemosensitivity in ovarian cancer cells

本研究发现，Myricetin（T0579）对人卵巢癌A2780细胞与OVCAR3细胞具有多重药理活性：杨梅素可显著抑制两种卵巢癌细胞的增殖与迁移能力，诱导细胞产生显著毒性反应，其IC50为25μM；同时可诱导细胞凋亡，该效应与调控促凋亡及抗凋亡标志物表达水平相关。更为重要的是，低剂量杨梅素预处理可显著增强紫杉醇对卵巢癌细胞的毒性作用，该增敏效应与多药耐药蛋白MDR-1表达显著下调密切相关。综上，本研究结果表明，杨梅素既可通过直接发挥细胞毒性与抗迁移作用抑制卵巢癌进展，也可通过下调MDR-1表达来增强卵巢癌细胞对紫杉醇的化疗敏感性。[3]

Myricetin 对人卵巢癌细胞具有细胞毒性作用

2.2 Myricetin induces apoptosis via endoplasmic reticulum stress and DNA double-strand breaks in human ovarian cancer cells

Myricetin (T0579) 在SKOV3卵巢癌细胞中呈剂量依赖性抑制细胞活力。它诱导了核染色质的凝聚和碎裂，并随时间上调活化的caspase 3蛋白水平，提示诱导了细胞凋亡。此外，Myricetin在6、12和24小时处理后增加了γ-H2AX的表达，γ-H2AX是DNA双链断裂（DSBs）的标志，说明Myricetin诱导了DNA损伤。同时，Myricetin还随时间上调内质网应激相关蛋白GRP-78和CHOP的表达，表明诱导了内质网应激反应。这些结果共同表明，Myricetin通过诱导DNA双链断裂和激活内质网应激通路，促进了SKOV3细胞的凋亡。[4]

Myricetin可诱导SKOV3细胞发生DNA双链断裂

2.3 Myricetin: A Dietary Molecule with Diverse Biological Activities

Myricetin (T0579) 在本研究中展现出多种神经保护作用。其在小鼠行为模型中表现出抗焦虑活性，能够通过修饰血清素传递机制减少锂离子诱导的头部抽搐并拮抗 m-氯苯基哌嗪诱发的焦虑。Myricetin 可抑制神经递质失活相关的酪胺氧化酶活性，并通过干扰SNARE复合物形成抑制神经递质释放，导致神经肌肉接头乙酰胆碱释放减少，从而引起肌肉麻痹。该化合物通过降低黑质-纹状体系统多巴胺含量，减轻6-羟基多巴胺的毒性，并防止6-羟基多巴胺诱导的酪氨酸羟化酶阳性神经元以及相应mRNA表达减少。

在体外实验中，Myricetin 可减轻甲基汞诱导的小鼠脑线粒体功能障碍和氧化应激，能够完全阻断活性氧（ROS）生成及脂质过氧化，并部分防止谷胱甘肽损耗。于1-甲基-4-苯基吡啶诱导的MES23.5细胞中，该药物减少细胞丢失及核浓缩，抑制细胞内ROS产生，恢复线粒体跨膜电位，提升Bcl-2/Bax比例，抑制caspase-3活化，同时降低MAPK激酶-4和JNK的磷酸化水平。

此外，Myricetin 促进下丘脑室旁核神经元中GABAA受体介导的抑制电流的衰减时间和频率，增强T型和L型钙通道的Ca2+电流及胞内Ca2+浓度，并增加鼠下丘脑神经元Ca2+/钙调蛋白依赖蛋白激酶II的磷酸化。它还降低了下丘脑切片中Ⅰ型室旁核神经元的动作电位频率，并使钾电流的激活电压依赖性向更负电位移动6 mV。这些结果表明，Myricetin 通过调节神经递质传输、减少氧化应激及调控离子通道，发挥了多机制的神经保护和神经调控作用。[5]

2.4 Myricetin Suppresses the Propagation of Hepatocellular Carcinoma via Down-Regulating Expression of YAP

Myricetin (T0579) 在肝细胞癌（HCC）细胞中发挥了抑制作用，其机制包括促进LATS1/2激酶的磷酸化和激活，进而直接磷酸化YAP蛋白，促进其通过蛋白酶体介导的降解，而不影响YAP的mRNA水平。YAP蛋白的下调导致其下游靶基因CTGF、c-myc、survivin和CYR61表达的减少。

实验中，敲低LATS1/2能减弱Myricetin诱导的YAP磷酸化和表达下调，同时降低Myricetin诱导的细胞凋亡，表明LATS1/2激酶活性对Myricetin调控YAP通路具有关键作用。Myricetin在剂量和时间依赖下抑制HCC细胞增殖并促进细胞凋亡，同时激活caspase 3。Myricetin还抑制了PAK1表达，暗示了PAK1-LATS1/2轴在YAP/TAZ调节中的参与。

此外，Myricetin能够逆转YAP诱导的顺铂耐药，增强顺铂对HCC细胞的敏感性。Myricetin与顺铂联合使用时，较单独用药更显著地抑制了细胞增殖，增加了细胞凋亡，并在体内肿瘤异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。联合用药组中，Myricetin抑制了顺铂诱导的YAP表达，显著提升了活化的caspase 3水平并降低了survivin水平，进一步证实了其增强抗肿瘤效应。综上所述，Myricetin通过促进LATS1/2介导的YAP降解抑制肝癌细胞生长，并提高顺铂的敏感性。[6]

Myricetin调控YAP表达的机制图

结语：

Myricetin 主要通过抑制MEK1和PI3Kγ激酶，调控MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路，从而影响细胞凋亡和自噬等关键过程。文献表明，Myricetin能通过诱导DNA双链断裂和内质网应激，调节促凋亡与抗凋亡标志物，促进多种癌细胞的凋亡，并增强紫杉醇和顺铂等化疗药物的敏感性。此外，Myricetin还表现出神经保护、抗氧化及肝脏保护等多重生物活性。未来研究可聚焦于进一步揭示Myricetin对信号网络的调控机制及其与化疗联合应用的潜力，促进其在癌症、神经退行性疾病及代谢疾病中的临床转化。

Q&A

Q1: Myricetin的主要分子靶点是什么？其意义如何？

A1: Myricetin 主要靶向MEK1和PI3Kγ激酶，这两者分别是MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR信号通路中的关键调控因子。通过抑制这两种激酶，Myricetin调节凋亡、自噬、氧化应激反应、炎症及代谢稳态。

Q2: Myricetin如何增强癌细胞对化疗药物的敏感性？

A2: Myricetin通过下调多药耐药蛋白MDR-1的表达并促进细胞凋亡来增强化疗敏感性。例如，在卵巢癌细胞中，Myricetin增强了对紫杉醇的敏感性；在肝细胞癌中，则逆转了YAP诱导的顺铂耐药，提高了化疗效果。

Q3: Myricetin有哪些神经保护机制？

A3: Myricetin通过调节神经递质传输、减少氧化应激、抑制活性氧生成、恢复线粒体功能及调控离子通道活性发挥神经保护作用。同时，它具有抗焦虑效果，并能保护多巴胺能神经元免受毒素损伤。

参考文献

[1] Chen L, Teng H, Xie Z, et al. Myricetin: A review of the most recent research. Biomed Pharmacother. 2020;121:109595.

[2] Li Y, Yao J, Han C, et al. Quercetin, inflammation and immunity. Nutrients. 2016;8(3):167.

[3] Zheng A, Chen Y, Zhao L, Feng J. Myricetin induces apoptosis and enhances chemosensitivity in ovarian cancer cells. Oncology Letters. 2017;13(6):4974-4978.

[4] XU Y, XIE Q, WU S, YI D, YU Y, LIU S, et al.. Myricetin induces apoptosis via endoplasmic reticulum stress and DNA double-strand breaks in human ovarian cancer cells. Molecular Medicine Reports. 2016;13(3):2094-2100.

[5] Semwal D, Semwal R, Combrinck S, Viljoen A. Myricetin: A Dietary Molecule with Diverse Biological Activities. Nutrients. 2016;8(2):90.

[6] Li M, Chen J, Yu X, Xu S, Li D, Zheng Q, et al.. Myricetin Suppresses the Propagation of Hepatocellular Carcinoma via Down-Regulating Expression of YAP. Cells. 2019;8(4):358.