【TargetMol 明星分子】- Dihydroartemisinin: 多重信号通路调控下的抗病与免疫调节奇迹

背景介绍：

Dihydroartemisinin（T0607），CAS: 71939-50-9，是青蒿素的活性衍生物，最初因其抗疟疾活性而被广泛研究。除其抗寄生虫作用外，Dihydroartemisinin还通过调控细胞内多条关键信号通路发挥复杂的生物学功能，尤其涉及细胞凋亡（apoptosis）、自噬（autophagy）及NF-κB信号通路。

Dihydroartemisinin分子结构式

其作用机制主要通过诱导寄生虫细胞内的氧化应激，产生大量活性氧（ROS），进而激活程序性细胞死亡机制。具体而言，Dihydroartemisinin通过破坏线粒体功能，激活半胱天冬酶（caspase）级联反应，启动内源性凋亡通路，促进细胞死亡。同时，该化合物还能调节自噬过程，影响自噬体的形成及溶酶体的降解功能，从而在不同细胞环境下促进或抑制自噬流，影响寄生虫的存活及宿主细胞的应答。

NF-κB信号通路作为炎症反应和细胞存活的重要调控因子，也受到Dihydroartemisinin的动态调节。该化合物通过抑制NF-κB的激活，降低促炎细胞因子和存活基因的转录表达，可能在其抗寄生虫作用及调节宿主免疫反应中发挥关键作用。Dihydroartemisinin对凋亡、自噬与NF-κB信号通路的综合调控，体现了其复杂的作用机制，不仅限于直接杀灭寄生虫，还涉及宿主与病原体间的相互作用调节。

在科研领域，Dihydroartemisinin被广泛用作探究凋亡与自噬通路交互作用的分子工具，特别是在寄生虫学和免疫学研究中。其调控NF-κB信号的能力也使其成为研究炎症反应及细胞死亡调控的重要试剂。此外，Dihydroartemisinin作为ROS介导的细胞应激及线粒体功能研究的模型化合物，助力揭示细胞内信号网络。该化合物还被用于研究寄生虫耐药机制及寻找凋亡-自噬-NF-κB轴上的潜在靶点。

综上所述，Dihydroartemisinin凭借其多重生物活性，在程序性细胞死亡、免疫调节及宿主-病原体相互作用等生物医学研究中具有重要应用价值。其选择性诱导凋亡及调控自噬的特性，为解析细胞应激反应和信号传导网络提供了独特平台，持续推动相关领域的科学进展。[1,2]

文献分享：

2.1 Dihydroartemisinin imposes positive and negative regulation on Treg and plasma cells via direct interaction and activation of c-Fos

Dihydroartemisinin (T0607) 在本研究中表现出对免疫细胞的双向调控作用，其一促进调节性T细胞（Treg）增殖，其二抑制生发中心B细胞的扩增，导致循环浆细胞数量减少及血清免疫球蛋白含量下降。

实验证据显示，DHA处理显著降低了SRBC免疫小鼠的体液免疫应答，同时促进了Treg细胞的扩增。此外，通过激活的Treg，DHA显著缓解了脂多糖诱导及疟疾相关的炎症反应。机制层面上，DHA上调了Treg和浆细胞中转录因子c-Fos的表达，并增强c-Fos与靶基因的相互作用。在Treg细胞中，DHA-c-Fos复合物上调了与细胞增殖相关的基因，促进细胞扩增；而在浆细胞中，则上调了凋亡相关基因的表达，导致脾脏及外周血中浆细胞数量减少。通过使用c-Fos特异性抑制剂T5224，抑制了DHA诱导的Treg增殖和浆细胞凋亡，验证了DHA通过c-Fos发挥作用。

进一步研究显示，DHA能够直接结合人鼠c-Fos的DNA结合结构域，稳定c-Fos-DNA复合物。综合来看，Dihydroartemisinin (T0607)通过调节c-Fos活性实现了增强Treg增殖与促进浆细胞凋亡的双向免疫调控作用。[3]

Dihydroartemisinin（DHA）对调节性T细胞（Treg）和浆细胞的正向与负向调控示意图

2.2 Dihydroartemisinin is potential therapeutics for treating late-stage CRC by targeting the elevated c-Myc level

Dihydroartemisinin (T0607) 在本研究中表现出对结直肠癌（CRC）显著的抑制作用，其作用机制与调控c-Myc蛋白表达及代谢过程密切相关。该药物促进c-Myc蛋白降解，降低其在CRC细胞中的表达水平，从而抑制由c-Myc介导的脂肪酸代谢和新生脂肪酸合成。

实验结果显示，Dihydroartemisinin处理显著降低了DLD-1及SW620细胞内乙酰辅酶A的表达，反映细胞内能量状态下降。同时，药物明显降低了多个CRC细胞系及异种移植小鼠模型中的氧气消耗率、基础呼吸和最大呼吸能力，并减少了ATP的产生。此过程中，线粒体膜电位发生崩溃，该效应在c-Myc基因敲除后得以缓解，表明该作用依赖于c-Myc的调控。

值得注意的是，Dihydroartemisinin未显著影响细胞的糖酵解水平，如细胞外酸化率和糖酵解能力均无明显变化。进一步地，药物还抑制了癌细胞的增殖，异种移植及原位小鼠模型中肿瘤组织Ki67增殖标志物表达降低。综上，Dihydroartemisinin通过调节c-Myc介导的代谢及能量生成过程，抑制了CRC细胞的能量供应和增殖能力。[4]

Dihydroartemisinin在体外和体内均可降低结直肠癌（CRC）细胞中

Ki-67的表达并诱导其凋亡

2.3 Dihydroartemisinin Exerts Anti-Tumor Activity by Inducing Mitochondrion and Endoplasmic Reticulum Apoptosis and Autophagic Cell Death in Human Glioblastoma Cells

Dihydroartemisinin (T0607) 能够降低人类胶质母细胞瘤（GBM）细胞的活力，其机制包括诱导细胞凋亡和自噬。该药物诱导的凋亡未激活caspase-8，但与线粒体膜电位去极化、细胞色素c释放以及caspase-9的激活有关。同时，Dihydroartemisinin诱导了完整的自噬过程，表现为LC3-II/I比例升高和Beclin-1表达增加，以及p62/SQSTM1表达降低。ER应激参与该自噬过程，具体表现为药物处理后GRP78、CHOP和eIF2α等ER应激相关蛋白表达上调，且预处理3-MA可部分逆转这一效应。

此外，Dihydroartemisinin导致线粒体功能障碍，使线粒体膜蛋白TOMM20和TIMM23表达下降，该效应通过3-MA共同处理得到缓解。这些结果表明，Dihydroartemisinin在人体GBM细胞中的细胞毒性作用涉及内源性线粒体凋亡通路、ER应激介导的凋亡以及伴随线粒体损伤的自噬过程。[5]

人类GBM细胞系中DHA抗肿瘤活性机制的示意图

2.4 Fourier Transform Infrared Spectroscopy Monitoring of Dihydroartemisinin-Induced Growth Inhibition in Ovarian Cancer Cells and Normal Ovarian Surface Epithelial Cells

Dihydroartemisinin (T0607) 在本研究中表现出对卵巢癌细胞的生长抑制作用，通过傅里叶变换红外光谱（FTIR）技术进行监测。该药物降低了卵巢癌细胞和正常卵巢表面上皮细胞的活力，但卵巢癌细胞对其敏感性更强。Dihydroartemisinin处理后，细胞的脂质和核酸含量增加，表现为光谱上1454/1400强度比和1741 cm−1波段的吸收强度增强。此外，对于对Dihydroartemisinin敏感性较高的细胞系，这些光谱差异更为显著，表明生长抑制程度与细胞分子特征的变化存在相关性。本研究结果表明，Dihydroartemisinin通过诱导卵巢癌细胞的分子特征变化，发挥了明显的生长抑制作用。[6]

经Dihydroartemisinin处理或未经Dihydroartemisinin处理的细胞中特定带的强度

2.5 Dihydroartemisinin decreases pre-existing neutralizing antibodies against adeno-associated virus in challenged mice

Dihydroartemisinin (T0607) 通过减少脾脏中CD20+ B细胞、胚中心B细胞及浆细胞的数量，表现出免疫抑制作用，这些细胞是抗体产生的关键。该药物的作用导致体内抗AAV中和抗体水平显著降低。Dihydroartemisinin的给药未影响载体介导的转基因表达及其基因组的分布，显示出其对基因载体功能无不良影响。

安全性评价结果表明，125 mg/kg/天剂量的Dihydroartemisinin未引起肝毒性，肝组织学和血清生化指标均未见异常。此外，体外实验显示，Dihydroartemisinin及其血液代谢产物未干扰HEK293细胞中多血清型rAAV的感染效率。综上所述，Dihydroartemisinin在本研究中通过抑制关键B细胞群体，降低抗体水平，发挥免疫抑制效应，同时未见肝毒性及载体功能障碍。[7]

Dihydroartemisinin处理减少脾脏中的GC B细胞和浆细胞

结语：

Dihydroartemisinin 主要通过诱导氧化应激，引发线粒体功能障碍并激活内源性凋亡通路，同时调节自噬过程并抑制NF-κB信号通路发挥作用。文献显示，Dihydroartemisinin不仅通过ROS介导的凋亡杀灭寄生虫，还通过激活c-Fos促进调节性T细胞增殖并诱导浆细胞凋亡，实现双向免疫调控；通过调控c-Myc蛋白及其代谢路径抑制结直肠癌细胞增殖；诱导胶质母细胞瘤细胞的凋亡及自噬；抑制卵巢癌细胞生长；且具免疫抑制作用，降低抗病毒载体中和抗体水平且无肝毒性。这些发现彰显其多重生物活性及科研应用价值。未来研究可聚焦其在肿瘤治疗、免疫调节、寄生虫耐药机制及凋亡-自噬-NF-κB信号轴研究中的潜力。

Q&A

Q1: Dihydroartemisinin诱导细胞死亡的主要机制是什么？

A1: Dihydroartemisinin通过诱导氧化应激产生活性氧（ROS），导致线粒体功能障碍并激活半胱天冬酶级联反应，启动内源性凋亡通路。

Q2: 文献中Dihydroartemisinin如何调节免疫细胞？

A2: Dihydroartemisinin通过上调并稳定转录因子c-Fos的活性，促进调节性T细胞（Treg）增殖，同时诱导浆细胞凋亡，实现双向免疫调控。

Q3: Dihydroartemisinin是否有超越抗寄生虫作用的应用潜力？

A3: 有，Dihydroartemisinin在抑制结直肠癌及卵巢癌细胞生长、诱导胶质母细胞瘤细胞凋亡和自噬、以及降低针对病毒载体的中和抗体水平方面表现出潜力，显示其在生物医学研究和治疗上的广泛应用前景。

参考文献

[1] Wang J, Zhang CJ, Chia WN, Loh CC, Li Z, Lee YM, He Y, Yuan LX, Lim TK, Liu M, et al. Haem-activated promiscuous targeting of artemisinin in Plasmodium falciparum. Nat Commun. 2015;6:10111.

[2] Efferth T. Mechanistic perspectives for 1,2,4-trioxanes in antimalarial therapy. Curr Drug Targets. 2006;7(4):407-421.

[3] Li Q, Jiang N, Zhang Y, Liu Y, Su Z, Yuan Q, et al.. Dihydroartemisinin imposes positive and negative regulation on Treg and plasma cells via direct interaction and activation of c-Fos. Communications Biology. 2023;6(1):.

[4] Hu X, Fatima S, Chen M, Huang T, Chen Y, Gong R, et al.. Dihydroartemisinin is potential therapeutics for treating late-stage CRC by targeting the elevated c-Myc level. Cell Death & Disease. 2021;12(11):.

[5] Qu C, Ma J, Liu X, Xue Y, Zheng J, Liu L, et al.. Dihydroartemisinin Exerts Anti-Tumor Activity by Inducing Mitochondrion and Endoplasmic Reticulum Apoptosis and Autophagic Cell Death in Human Glioblastoma Cells. Frontiers in Cellular Neuroscience. 2017;11():.

[6] Li L, Wu J, Weng S, Yang L, Wang H, Xu Y, et al.. <p>Fourier Transform Infrared Spectroscopy Monitoring of Dihydroartemisinin-Induced Growth Inhibition in Ovarian Cancer Cells and Normal Ovarian Surface Epithelial Cells</p>. Cancer Management and Research. 2020;Volume 12():653-661.

[7] Fang J, Cui E, Xie J, Gao X, He Y, Yang M, et al.. Dihydroartemisinin decreases pre-existing neutralizing antibodies against adeno-associated virus in challenged mice. Frontiers in Pharmacology. 2025;16():.