TargetMol明星分子—— Eragidomide & Mezigdomide

【15期】TargetMol明星分子—— Eragidomide & Mezigdomide

Eragidomide 货号 T10765，别名 CC-90009、 Cereblon modulator 1，是一种 GSPT1 选择性 cereblon (CRBN) E3 泛素连接酶调节剂，以分子胶的方式作用。它通过 CRL4^CRBN 选择性靶向 GSPT1 进行泛素化和蛋白酶体降解。

Mezigdomide 货号 T10703，别名 CC-92480，是一种新型的、具有选择性的 CRBN E3 泛素连接酶调节剂，可以分子胶的形式将IKZF1 和 ZFP91靶标招募至 CRL4 ^CRBN E3 泛素连接酶，导致其泛素化和降解。

▲Eragidomide分子结构式

▲Mezigdomide分子结构式

背景介绍：E3泛素连接酶

E3 泛素连接酶在蛋白质降解中发挥着重要作用。泛素（ubiquitin, Ub）是一种由 76 个氨基酸组成的分子量约8.5 kDa 的小分子蛋白质, 广泛存在于所有真核细胞中。

泛素在一系列酶的催化作用下共价结合到靶蛋白的过程称为泛素化，这是一种受到高度调控的蛋白质翻译后修饰，它不仅参与蛋白质的降解，还在调节细胞功能方面发挥着重要作用。泛素化通常需要3种泛素化酶的协同作用：E1 泛素激活酶、E2泛素结合酶和E3泛素连接酶。过程如下

§ 通过ATP供给能量，泛素激活酶E1将泛素分子活化；

§ E1将活化的泛素分子传递给泛素结合酶E2 ，E2将泛素分子与目标蛋白质的特定赖氨酸残基形成泛素连接；

§ 泛素连接酶E3将结合E2的泛素连接到目标蛋白质上。

总之，泛素连接酶的协同作用使得泛素分子能够被共价连接到目标蛋白质上，从而调节蛋白质的功能、稳定性和定位^[1]。而 E3 连接酶作为关键的最后一步，在蛋白质降解领域具有重要地位，为开发新型药物提供了有力的工具。

▲泛素蛋白酶体系统

应用方向

人体编码了 600 多种不同的 E3 连接酶，但目前只有约 10 种公开发表的 E3 连接酶被用于蛋白降解研究。其中，进入临床阶段的蛋白降解剂主要利用了两个E3连接酶：CRBN和VHL12。

Eragidomide （CC-90009）和Mezigdomide (CC-92480)都是CRBN E3连接酶调节剂（CELMoD），具有强大的杀灭肿瘤和免疫刺激作用，尤其对多发性骨髓瘤细胞产生免疫刺激效应和增强的抗肿瘤活性，目前被作为治疗骨髓瘤等疾病的潜在药物进行临床试验^[2]。

▲CRL4^CRBNE3泛素连接酶介导的GSPT1多泛素化

CELMoD 的全称是 Cereblon E3 Ligase Modulator，中文为E3连接酶调节剂或脑苷脂E3连接酶调节剂。GSPT1 全称为G1 to S phase transition 1,是一种关键的翻译终止因子，在多种癌症组织和细胞中显著过表达。分子胶 是一种小分子，可以与 E3 连接酶（例如 CRBN）结合，随后招募新底物蛋白进行泛素化-蛋白酶体降解^[3]。

产品编号：T10765

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产品编号：T10703

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文献精选

文章标题：CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells.

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研究概览：

本文主要研究Eragidomide 使急性髓系白血病（AML）母细胞和白血病干细胞（LSC）凋亡的多层信号网络和通路机制，发现 Eragidomide 可通过CRBN 选择性靶向 GSPT1 进行泛素化和蛋白酶体降解产生抗 AML 活性。研究结果有助于深入评估 Eragidomide 的临床效用^[3]。

▲Eragidomide 具有抗 AML 活性

文章标题：Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1

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研究概览：来那度胺和泊马度胺（lenalidomide and pomalidomide）等免疫调节 (IMiD) 药物会诱导 IKZF1 和其他靶标招募至 CRL4CRBN E3 泛素连接酶，导致其泛素化和降解。这些药物在 B 细胞淋巴瘤和部分骨髓疾病中具有高度活性，但在 T 细胞淋巴瘤 (TCL) 中效果不佳。

本文研究团队发现 CC-92480可以克服TCL 中的 IMiD 耐药性，选择性降解 TCL 细胞中的 IKZF1 和 ZFP91（可以共同调节细胞存活），抗肿瘤效力比IMiD药物更强，并显示出良好的临床应用治疗潜力^[4]。

▲ Mezigdomide 在体内 TCL 模型中诱导肿瘤消退并延长生存期

参考文献：

[1] Cockram PE, Kist M, Prakash S, Chen SH, Wertz IE, Vucic D. Ubiquitination in the regulation of inflammatory cell death and cancer. Cell Death Differ. 2021;28(2):591-605. doi:10.1038/s41418-020-00708-5.

[2] Surka C, Jin L, Mbong N, et al. CC-90009, a novel cereblon E3 ligase modulator, targets acute myeloid leukemia blasts and leukemia stem cells. Blood. 2021;137(5):661-677. doi:10.1182/blood.2020008676

[3]Fuchs O. Targeting cereblon in hematologic malignancies. Blood Rev. 2023;57:100994. doi:10.1016/j.blre.2022.100994

[4] Wu W, Nelson GM, Koch R, et al. Overcoming IMiD resistance in T-cell lymphomas through potent degradation of ZFP91 and IKZF1. Blood. 2022;139(13):2024-2037. doi:10.1182/blood.2021014701