HDAC-IN-84 (compound 4a) is a potent HDAC inhibitor with IC50 values of 0.0045, 0.015, 0.013, 0.038, 5.8, and 26 μM for HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC6, HDAC8, and HDAC11, respectively. It effectively inhibits the proliferation of leukemia cells without causing toxicity.

HDAC11:26 μM

HDAC-IN-84 (95 min) 对 HDAC1, HDAC2, HDAC3, HDAC4, HDAC6, HDAC8 和 HDAC11 的 IC50 值分别为 0.0045, 0.015, 0.013, >100, 0.038, 5.8 和 26 μM [1]。HDAC-IN-84 在浓度为 0.005-25 μM 时，72 小时内对 HL60，HPBALL 和 K562 细胞的 IC50 分别为 76.8, 110.6 和 180.8 nM [1]。剂量为 0.25 μM，作用 48 小时的 HDAC-IN-84 导致 α-tubulin 显著乙酰化和诱导 HDAC6 的更多 PARP 蛋白裂解 [1]。此剂量和时间段内，HDAC-IN-84 还能促进 HL60 细胞的凋亡 [1]。在 0.15-0.2 μM，处理 24 小时后，HDAC-IN-84 诱导 HL60 细胞的细胞周期阻滞 [1]。此外，HDAC-IN-84 在 2.5, 50 nM 和 1 μM 下，经 24 小时在 37°C 的人血浆中显示出优异的稳定性 [1]。与血浆蛋白结合时，48 小时在 2.5, 50 nM 和 1 μM 下平均结合率为 99.0%，无明显浓度依赖性 [1]。HDAC-IN-84 在 0-1 μM 范围内抑制 MV4-11 细胞，IC50 为 0.036 μM，效力比 Vorinostat 增强超过 7 倍 [1]。当浓度在 0-10 μM，作用 72 小时时，HDAC-IN-84 和 Vorinostat 以浓度依赖性方式影响 C1498 细胞的生长，IC50 分别为 0.425 和 1.06 μM。

HDAC-IN-84 (10 mg/kg, 腹腔注射, 一天一次, 14 天) 在临床前白血病异种移植小鼠 (NSG) 模型中有效抑制 MV4-11 和 C1498 细胞的生长 [1]。在三只 C57BL/6 小鼠中，HDAC-IN-84 (10 mg/kg, i.p.) 的半衰期为 0.35 小时 [1]。此外，HDAC-IN-84 (20 mg/kg, i.p., 每天, 21 天) 在同种异体移植白血病模型中减少白血病负担，而体重没有显著变化 [1]。