alk (l1196m)

Lorlatinib (PF-6463922) 是一种具有口服活性，选择性，脑渗透性和 ATP 竞争性的 ROS1/ALK 抑制剂，具有抗癌活性。Lorlatinib 对 ROS1、野生型 ALK 和 ALKL1196M 的 Ki 值分别为 <0.025 nM、<0.07 nM 和 0.7 nM。

ZX-29 是一种选择性ALK 抑制剂，对ALK、ALK L1196M 和ALK G1202R 的IC50分别为 2.1 nM、1.3 nM 和 3.9 nM。它还可诱导保护性自噬并具有抗肿瘤作用。它通过诱导内质网应激来诱导细胞凋亡，并克服了由ALK 突变引起的细胞抗性。

ALK/ROS1 inhibitor 2e HCL 具有抗凋亡、抗增殖和抗肿瘤活性。

F-1 是 ALK 和 ROS1 的双重抑制剂，抑制 ALK 的磷酸化及下游通路，可作用于对 ALKWT (IC50:2.1 nM)，ROS1WT (IC50:2.3 nM)，ALKL1196M (IC50:1.3 nM) 和 ALKG1202R (IC50:3.9 nM)。

DA-0157 是一种口服活性的 EGFR 和 ALK 抑制剂，能够克服非小细胞肺癌（NSCLC）中 EGFR 和 ALK 的耐药突变。其能够抑制 Ba/F3-EGFR Del19/T790M/C797S（IC50= 6.9 nM）、Ba/F3-EGFR WT（IC50= 0.83 μM）、Ba/F3-EML4-ALK-L1196M（IC50= 5.5 nM）和 Ba/F3-EML4-ALK（IC50= 7.4 nM）的增殖，并且抑制 CYP2D6，IC50 为 5.26 μM。在小鼠模型中，DA-0157 展示了抗肿瘤活性。

WZH-15-125 是一种高效的ALK抑制剂，能够有效克服耐药性，尤其针对复合ALK突变。对于Lorlatinib耐药的高度难治性G1202R/L1196M突变，其IC50为101.7 nM。WZH-15-125 可用作PROTAC靶蛋白配体，以合成PROTACWZH-17-002，并适用于非小细胞肺癌的研究。

WZH-17-002 是基于 WZH-15-125 的 ALKPROTAC 降解剂，具有 25 nM 的 DC50。WZH-17-002能提高对耐药性 Lorlatinib 的 ALK 化合物突变活性，显著降低 ALK 融合非小细胞肺癌 (NSCLC) 的耐药性，并抑制 EML4-ALK G1202R/L1196 M 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。

KF-20444是一种口服活性的ALK抑制剂，能够渗透血脑屏障。KF-20444对ALK融合蛋白 (EML4-ALK) 和 ALK 耐药突变（如L1196M、G1202R、F1174L）展现出卓越的抑制功效。它通过抑制ALK驱动的癌细胞系中ALK的磷酸化，有效地阻止癌细胞增殖并引发凋亡 (apoptosis)。在携带ALK阳性非小细胞肺癌或神经母细胞瘤的小鼠模型中，KF-20444显示了抗肿瘤效果。KF-20444适用于ALK驱动的恶性肿瘤研究。

ALK/HDAC-IN-2 (Compound 19b) 是一种同时抑制 ALK 和 HDAC 的化合物，对 ALK WT 和总 HDACs 的 IC₅₀ 值分别为 8 nM 和 1.18 μM。其对 ALK 突变体 G1202R、F1174L 及 L1196M 的 IC₅₀ 分别为 2.74、9.23 和 34.28 nM。该化合物对 HDAC1 表现出强效且选择性的抑制作用 (IC₅₀= 0.24 μM)，但对 HDAC7、HDAC6 和 HDAC11 的抑制作用较弱 (IC₅₀> 10 μM)。此外，ALK/HDAC-IN-2 对多种癌细胞具有广谱抗增殖活性，能够诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡 (apoptosis)，并可用于神经母细胞瘤的研究。

Ensartinib hydrochloride (X-396 dihydrochloride) 是双重的 ALK/MET 抑制剂，IC50分别 <0.4 nM 和 0.74 nM。

X-376是一种有效的ALK 抑制剂，对许多具有crizotinib 抗性的ALK 突变型和中枢神经系统转移具有高活性。它能有效地抑制野生型ALK 和ALK 变体（F1174, C1156Y, L1196M, S1206R, T1151和G1202R 突变型），IC50小于4 nM。

Repotrectinib (TPX-0005) 是ROS1(IC50=0.07 nM) 和TRK(对 TRKA/B/C 的IC50=0.83/0.05/0.1 nM) 抑制剂，能够抑制 WTALK(IC50=1.01 nM)。它具有抗癌作用。

CJ-2360 是一种有效的、口服具有活力的 ALK 抑制剂，能够作用于野生型 ALK (IC50: 2.2 nM) 和 F1197M (IC50: 4.0 nM)、G1269A (IC50: 8.8 nM)、L1196M (IC50: 6.3 nM) 和 S1206Y ALK 突变体(IC50: 8.9 nM)。CJ-2360 能够较强的抑制临床报道的两种 ALK 突变体 (C1156Y 和 L1196M) 以及 468 种激酶 (LTK、MERTK、CLK1、DAPK1 和 DAPK2)。

TRK/ALK-IN-1 是一种有效的 TRK 和 ALK 双重抑制剂。TRK/ALK-IN-1 在酶促测定中与抗增殖活性非常吻合，对 TRKA、ALKIC50值分别为 2.2、9.3 和 38 nM< sup>WT 和 ALKL1196M。TRK/ALK-IN-1具有研究癌症疾病的潜力。

ALK-IN-21（Compound B10）是一款高效的ALK抑制剂，其针对ALKWT、ALKL1196M和ALKG1202R的IC50值依次为4.59 nM、2.07 nM和5.95 nM。该化合物能显著抑制ALK阳性的Karpas299与H2228细胞系的增殖，均展现出0.07 μM的IC50值。ALK-IN-21主要用于研究间变性大细胞淋巴瘤。

CPD-1224 是口服有效的 ALK 抑制剂，是耦连cereblon 配体的ALK 抑制剂衍生物。CPD-1224 靶向 EML4-ALK 致癌融合蛋白，并降解 ALK 和突变体 L1196M/G1202R。