lorlatinib

Lorlatinib (PF-6463922) 是一种具有口服活性，选择性，脑渗透性和 ATP 竞争性的ROS1/ALK 抑制剂，具有抗癌活性。它对 ROS1、野生型 ALK 和 ALKL1196M 的Ki 值分别为 <0.025 nM、<0.07 nM 和 0.7 nM。

WZH-15-125 是一种高效的ALK抑制剂，能够有效克服耐药性，尤其针对复合ALK突变。对于Lorlatinib耐药的高度难治性G1202R/L1196M突变，其IC50为101.7 nM。WZH-15-125 可用作PROTAC靶蛋白配体，以合成PROTACWZH-17-002，并适用于非小细胞肺癌的研究。

WZH-17-002 是基于 WZH-15-125 的 ALKPROTAC 降解剂，具有 25 nM 的 DC50。WZH-17-002能提高对耐药性 Lorlatinib 的 ALK 化合物突变活性，显著降低 ALK 融合非小细胞肺癌 (NSCLC) 的耐药性，并抑制 EML4-ALK G1202R/L1196 M 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长。