SH2域靶向化合物库

背景信息
通常来说，人类有超过110种蛋白质包含SH2结构域，包括激酶、转录因子和衔接蛋白。这些蛋白质广泛存在于多种功能环境中，尤其常见于磷脂酶Cγ（PLCγ）的催化结构域、非受体型蛋白酪氨酸激酶、小型衔接分子（如Crk和Nck），以及结构蛋白（如胞衬蛋白和张力蛋白）中。这类蛋白质中有许多在疾病（包括癌症、糖尿病、免疫缺陷等）状态下会被过度激活，且其功能高度依赖SH2结构域。
因此，通过破坏蛋白质中SH2结构域的功能来抑制其活性，被视为开发新型疗法的有效途径。尽管靶向SH2结构域存在挑战，但已有研究在合成抑制剂方面取得进展，表明这种药物研发策略具有广阔前景。

化合物筛选
首先，我们从蛋白质数据库获取了所有可用的SH2结构域与小分子抑制剂结合的X射线结构（共157个），通过人工筛选将范围缩小至63个结构。经过多样性分析并通过分子聚类剔除相似结构后，最终生成14个三维药效团模型，并针对内部数据库进行筛选。
应用这14个药效团假说进行虚拟筛选后，共发现5,000余个虚拟筛选命中化合物，这些化合物对应4个药效团模型（图1）。通过对复合物进行人工审查及药物化学筛选后，我们选取了2,200个评分最高且结构多样性的潜在SH2抑制剂纳入聚焦库。
该SH2结构域筛选化合物库已排除PAINS（泛抑制剂）、毒性及反应性化合物，但由于许多SH2抑制剂为多肽类物质，因此未采用类药五原则（Ro5）作为筛选标准。

A

B

C

D

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。