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丝氨酸水解酶是规模最大、多样性最丰富的蛋白家族之一,包含蛋白酶、脂肪酶、酯酶、硫酯酶、酰胺酶和肽酶。这些酶均通过共价的酰基-酶中间体,利用碱基激活的丝氨酸残基切割底物中的酰胺键。
在蛋白质组学层面的靶点鉴定与成像研究中,以及针对相关酶及酶亚型的高特异性抑制剂筛选中,不同特异性共价作用化学探针的应用日益广泛。大量已获批准的共价药物及天然产物证实了该方法在药物发现领域的显著成效。
丝氨酸共价库包含1600个化合物。
https://enamine.net/compound-libraries/covalent-libraries/serine-focused-covalent-fragments
库中的化合物示例
库设计
最近发展的并行合成方法使得Enamine能够合成大规模的商业化合物库。我们的工作重点是合成具有最可靠的共价结合弹头的化合物,并确定其反应性。我们的丝氨酸专注的库是基于特定基团的组合设计的,这些基团据报道能够与丝氨酸残基形成共价键,并且分子中具有药物样和药物化学友好的核心结构。为了满足片段驱动药物发现(FBDD)的所有要求,该库也根据Ro3标准进行了筛选。
以下功能基团在含有Ser残基的蛋白质中形成共价键,已被用于构建库:
