退行性中枢神经系统疾病的药物-PDE10靶向库

背景信息
双特异性cAMP/cGMP磷酸二酯酶在纹状体中型多棘神经元中高表达，而在大脑其他区域及外周组织中表达水平极低。研究发现磷酸二酯酶（如PDE10）抑制剂可能潜在治疗精神及神经系统疾病，包括精神分裂症、妄想障碍、焦虑症、阿尔茨海默病，以及帕金森病与亨廷顿病等运动障碍性疾病。然而现有药物对多数疾病中导致显著功能障碍的认知损害改善效果有限。

本靶向筛选库通过基于结构的虚拟筛选构建而成。首先从蛋白质数据库获取所有与小分子磷酸二酯酶抑制剂结合的PDE10的X射线结构（基于片段类分子的数据已被排除）。通过多样性分析并剔除相似度最高的结构后，最终生成42个三维药效团模型（图1），随后对内部数据库进行筛选。这些模型不仅包含配体特征，还整合了PDE10A活性位点的边界信息。

通过12种药效团假设筛选出约10,000个虚拟命中化合物，进入第二阶段——分子对接。基于3种构象不同的PDE10A结构，采用薛定谔公司的Glide软件进行分子对接。经过对接分析和复合物人工复核，最终精选出1,400个具有高评分和结构多样性的潜在磷酸二酯酶PDE10抑制剂（图2）。该化合物库符合类药五原则，且不含PAINS结构、毒性及反应性化合物。

核心特性：
• 构建方法：基于受体-配体复合物的Phase虚拟筛选
• 采用X射线数据编号：3WI2
• 应用筛选规则：无
• 入选化合物数量：1,451个

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。