雌激素受体化合物库

化合物库设计
关于选择性雌激素受体调节剂（SERMs）的相关活性数据是从公开数据库（ChEMBL和Reaxys）中收集的，并依据活性范围进行了分析。总计约分析了1.5万个活性数据，随后根据化学型进行了分类。从药物化学的角度来看最具潜力的优势骨架被用于子结构搜索，而活性最强的分子则被整理成一个用于验证计算模型（三维药效团和分子对接）的验证集。
此外，我们对蛋白质数据库中所有可用的受体结构进行了汇总与分析。从中提取并叠加了超过200个与ER-α受体共结晶的配体，以识别最关键的作用位点和共有的结构基序。
• 所有配体共享类似的结合模式，这与雌二醇的结合模式相符。
• 来自结合口袋不同/相对位置的两个羟基。
• 一个羟基（氢键供体）在所有提取出的配体中高度保守。
• 与OH基团保守的氢键相互作用是活性的关键，而另一个位点可以被不同的生物电子等排体或氢键供体替代。
共识别出约15种不同的药效团，并选取其中最常见的四种相互作用图谱用于计算模型：
• 雌激素受体α：基于PDB ID 1sj0、2iog、2qxm、3os8、5aau、5dwi、5krj 构建7个簇。
• 雌激素受体β：基于PDB ID 1nde、1qkm、2fsz、2giu、2yly 构建5个簇。
研究人员构建并验证了三个含排除体积的三维药效团模型，随后将其用于搜寻潜在的新型ER配体。结果显示，针对ER-α筛选出超过1万种潜在活性化合物，针对ER-β筛选出7000多种潜在活性化合物。最终，通过人工评估预测结合构象，并应用扩展的药物化学过滤器进行筛选，得到潜在的雌激素受体调节剂候选化合物库。

药效团模型示例，包括参考分子和预测命中化合物

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。