Vevorisertib trihydrochloride (ARQ 751 trihydrochloride) is a selective and potent inhibitor of pan-AKT and AKT1-E17K mutations, inhibiting AKT1, AKT2 and AKT3. Vevorisertib trihydrochloride is used in the study of hepatocellular carcinoma and advanced solid tumours.

Akt1 (E17K):8.6 nM (Kd), Akt1:1.2 nM (Kd), Akt1:0.55 nM, Akt3:1.31 nM, Akt2:0.81 nM

Vevorisertib trihydrochloride (0、12、33、111、333、1000 nM，2小时)抑制AKT1-E17K的磷酸化[2]。无论是否存在生长因子，Vevorisertib trihydrochloride (1 μM，2小时；NIH 3T3细胞转染pcDNAAKT-WT-GFP或pcDNA-E17K-GFP)均能抑制AKT-WT和AKT1-E17K的质膜转移[2]。Vevorisertib trihydrochloride (5 μM)表现出对全长AKT1 57%的抑制作用[1]。Vevorisertib trihydrochloride (0、0.012、0.037、0.11、0.33、1 μM；2小时)对mTORC1及AKT直接底物（包括PRAS40、GSK3β、FOXO、BAD及AS160）显示出剂量依赖性效应，适用于癌细胞系[2]。Vevorisertib trihydrochloride 对食管癌、乳腺癌和头颈癌细胞具有抗增殖作用(GI 50 < 1 μM)[1]。在PIK3CA突变细胞系中，Vevorisertib trihydrochloride 展现强烈的抗增殖活性[2]。Vevorisertib trihydrochloride (MK-4440)/伊马替尼美西酸盐(IM)组合能促进胃肠间质瘤(GIST)细胞周期阻滞，并增加细胞死亡率[1]。再次强调，在PIK3CA突变细胞系中，Vevorisertib trihydrochloride 显著抑制细胞增殖[2]：乳腺癌细胞系的GI 50 (nM)数据表明，与PIK3CA、ER、PR、HER2状态相关的各细胞系均对Vevorisertib trihydrochloride 敏感。Western Blot分析[1][2]显示，Vevorisertib trihydrochloride 能够抑制AKT1-E17K的磷酸化，并对mTORC1及AKT直接底物表现出剂量依赖性抑制效应，展现了其对各类癌细胞系具有广泛的抑制作用。

Vevorisertib trihydrochloride 以(25, 50和75 mg/kg; 口服; 5天给药后休药4天，共20天)的剂量展现了分别为68%, 78%和98%的强效肿瘤生长抑制作用[2]。在连续10天每天口服Vevorisertib trihydrochloride (5, 10, 20, 40, 80, 和120 mg/kg)的实验中，分别显示了29%, 33%, 50%, 73%, 83%, 和92%的肿瘤生长抑制效果[2]。Vevorisertib trihydrochloride 达到的最高血浆浓度(Cmax)超过2μM[2]。在高至120 mg/kg的剂量水平下，Vevorisertib trihydrochloride 通常具有良好的耐受性[2]。Vevorisertib trihydrochloride 与MK-4440/IM联合使用，在GIST的IM敏感前临床模型中，相较于单药治疗展现出了更高的疗效[1]。动物模型为内膜PDX裸鼠异种移植模型(AKT1-E17K突变肿瘤组织亚皮下植入无胸腺裸鼠;肿瘤体积约200 mm^3)[2]，剂量为25, 50和75 mg/kg，给药方式为口服; 5天给药后休药4天，共20天，结果显示了68%, 78%和98%的肿瘤生长抑制作用。AN3CA鼠异种移植模型(携带250 mm^3肿瘤的雌性NCr nu/nu鼠)[2]，剂量为5, 10, 20, 40, 80, 和120 mg/kg，给药方式为每天口服，持续十天，显示了29%, 33%, 50%, 73%, 83%, 和92%的肿瘤生长抑制效果。