k-ras g12c-in-1

K-Ras G12C-IN-1 is a novel and irreversible inhibitor of mutant K-ras G12C.

KRASG12C IN-14（化合物15）作为针对KRAS基因G12C突变的抑制剂, 显示出对CYPA依赖的KRAS-BRAF具有抑制作用，其IC50值为0.002 μM。此外，该化合物在NCI-H358细胞中对ERK磷酸化的抑制作用IC50同样为0.002 μM。

KRASG12C IN-17 是一种口服活性的共价 KRASG12C抑制剂，在 KRASG12C突变癌细胞中具有显著的抑制作用（NCI-H23 IC50= 0.7 nM；NCI-H358 IC50= 0.5 nM）。KRASG12C IN-17 可在 GDP 和 GMPPNP 结合态中高效且不可逆地与 KRASG12C 形成共价结合，修饰率超过 96%。该化合物可用于研究 KRAS 驱动的肿瘤，如结直肠癌。

KRASG12C IN-18 是一种口服生物活性 KRASG12C共价抑制剂，可以在 KRASG12C 结合 GDP 和 GMPPNP 的状态下实现完全共价结合，并对 KRASG12C及其耐药突变体（包括 KRASG12C/R68S）展现出显著低纳摩尔水平的抗增殖活性。KRASG12C IN-18 在由 KRASG12C 驱动的实体瘤和 KRASG12C/R68S 异种移植模型中显示出显著的体内活性，非常适用于直肠腺癌研究。

KRASG12C IN-19 是一种专门针对 KRASG12C 的抑制剂，在 KRASG12C 突变型非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞系 H358 中表现出高效的抗增殖作用 (IC50= 7.6 nM)，并有效抑制下游 ERK 磷酸化 (IC50= 24.06 nM)。它对 KRASG12V 和 KRASG12D 突变型癌细胞 (PANC 1、Panc 03.27、AsPC 1 和 GP2d) 的抑制活性不显著 (IC50> 10,000 nM)。KRASG12C IN-19 能迅速与 KRASG12V-GDP 形成共价键，从而实现下游 KRAS 通路的剂量依赖性抑制。KRASG12C IN-19 适用于研究 KRASG12C 驱动的癌症，包括非小细胞肺癌、胰腺癌和结直肠癌。