分子胶潜力化合物-DCAFs靶向配体库

分子胶潜力化合物-DCAFs靶向配体库

DCAFs focused ligands

很棒

货号 EN6900

长期以来，茚地磺胺（Indisulam）及塔西磺胺（Tasisulam）、氯喹诺啉磺酰胺（CQS）等少数经临床测试的芳基磺酰胺类药物，一直被视为体外具有显著选择性抗癌活性但作用机制不明的化合物。近期，基于癌症基因组测序、X射线晶体学与冷冻电镜技术的广泛研究显示，这些化合物可充当“分子胶”，通过形成复合物并募集CUL4-DCAF15 E3泛素连接酶，诱导RBM39蛋白降解。这一发现提供了结构与机制数据，极大深化了我们对其作用模式的理解。该领域后续研究还揭示出DCAF蛋白家族其他成员（如DCAF1、DCAF11和DCAF16）的共价结合剂。
最新的结构数据和已报道的DCAF结合子信息，使我们能够设计一个专门的化合物库，这些化合物有望作为分子胶发挥作用。
https://enamine.net/compound-collections/protein-degradation-toolbox/dcafs-focused-ligands

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库设计
DCAF连接酶已成为蛋白质降解药物研发领域中日益重要的靶点。其明确的疗效和便利的化学特性，使其在快速开发新探针和候选药物方面极具吸引力。
根据现有结构数据，Indisulam和Tasisulam以与E7820相似的总体构型结合DCAF15，保持了磺酰基与DCAF15的Ala234和Phe235的骨架氢键，以及水介导的氢键。然而，Indisulam在C4位的甲基被氢取代，限制了其与DCAF15的Val477和Val556的疏水相互作用；而Tasisulam则缺少吲哚NH与DCAF15的Phe231骨架羰基之间的氢键。
基于可用的结构数据，我们利用库存筛选化合物库，采用以下方法设计了一个潜在的SPLAMs（小分子蛋白质降解剂）库：
• 基于骨架的潜在DCAF结合剂筛选：使用一组已知的DCAF15、DCAF16、DCAF11和DCAF1结合剂作为模板。
• 生成和选择相似化学型/骨架：基于多样化的芳基和杂芳基（包括五元环）磺酰胺类化合物。
• 进一步筛选：基于DCAF15的现有结构数据，采用药效团模型和分子对接结果进行。
• 药物化学过滤：根据先导化合物/类药性标准进行最终筛选。