TargetMol 明星分子—Z-VAD (OMe)-FMK & Z-VAD (OH)-FMK

TargetMol 明星分子——Z-VAD (OMe)-FMK & Z-VAD (OH)-FMK

Z-VAD (OMe)-FMK & Z-VAD (OH)-FMK

Z-VAD -FMK，是一种泛半胱天冬酶（Caspase）抑制剂，本期明星分子介绍该抑制剂的甲酯和羧酸形式。Z-VAD (OMe) -FMK货号T6013，是该化合物甲酯形式，别名Z-VAD-FMK或Z-Val-Ala-Asp(OMe)-FMK），其中的甲氧基基团使其具有可渗透性。Z-VAD (OH)-FMK货号T7020（别名Z-VAD-FMK）是该化合物羧酸形式，其中的羟基基团使其具有一定的水溶性。

▲Z-VAD (OMe) -FMK分子结构式

▲Z-VAD (OH)-FMK分子结构式

作用机制

Z-VAD (OMe)-FMK和Z-VAD (OH)-FMK 都是 Caspase 抑制剂，但它们化学结构中的差异导致了它们的不同性质和作用方式。Z-VAD (OMe)-FMK是一种可渗透细胞的、不可逆的Caspase抑制剂，可以在体外抑制肿瘤细胞中的Caspase和细胞凋亡。甲酯形式的化合物一旦进入细胞，内源性酯酶活性水解甲基基团以形成生物活性形式。因此，当与分离的、纯化的或重组的Caspase一起使用时，需要用酯酶进行预处理。相反，Z-VAD (OH)-FMK是一种羧酸化合物，可以直接添加到细胞培养基中，而无需酯酶预处理。

Caspase 是一个进化保守的半胱氨酸依赖性蛋白酶家族，积极参与细胞凋亡的执行。酶原被合成为失活的催化性半胱天冬酶，由大大小小的催化亚基组成，并通过反式、募集和自动激活等方式激活。迄今为止，已经鉴定出14种哺乳动物半胱天冬酶亚型，通常根据它们在细胞凋亡和炎症中的功能进行分类。Caspase 在细胞凋亡的启动和执行中起着关键作用。细胞凋亡是一种在特定情况下通过一系列信号级联有序调节的细胞死亡。它在调节生长、发育和免疫反应以及清除生物体内多余或异常细胞方面发挥着重要作用^[1]。

▲ Caspase家族亚型分类

▲Caspase在细胞凋亡中的信号级联调节图

应用方向

Z-VAD -FMK 作为Caspase的广谱抑制剂，在细胞凋亡研究方向具有关键作用。多年来，许多临床前研究（体外和体内）表明，Caspase在各种病理学中主要作为炎症和凋亡介质的作用。因此，几种半胱天冬酶抑制剂已获得针对半胱天冬酶炎症和凋亡功能的专利。然而，由于药物毒性等各方面的原因，它们的应用仅限于临床前研究。

虽然一些研究提出使用纳米颗粒递送系统和CRISPR/Cas9基因编辑的新型治疗方法，以改善药物递送和减少药物诱导的毒性，并分别靶向单个半胱天冬酶，但这些仍然是短期解决方案。因为在缺乏半胱天冬酶活性的情况下，细胞死亡和炎症通路之间的串扰会加大半胱天冬酶抑制剂的作用，这对于半胱天冬酶抑制剂的长期疗效是不利的，有可能会加剧疾病，因此需要在临床前模型中更明确地确定caspase抑制剂具体的作用机制^[2]。

▲ Caspase相关疾病和抑制剂用于动物模型和临床试验

产品编号：T7020

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产品编号：T6013

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文献精选

文章标题：The caspase inhibitor zVAD increases lung inflammation in pneumovirus infection in mice

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研究概览：

本文研究广谱半胱天冬酶抑制剂 Z-VAD（OMe）-FMK （zVAD）对疾病小鼠肺病毒模型中炎症和肺损伤的影响。发现zVAD 可以通过抑制中性粒细胞凋亡、增强肺部促炎反应，对小鼠的严重肺炎病毒疾病具有不良反应^[3]。

文中在特异性肺炎病毒（PVM）感染的小鼠模型中使用zVAD作为治疗药物。小鼠皮下注射10mg / kg zVAD的5%DMSO或5%DMSO的PBS（载体）溶液，进行支气管肺泡灌洗液（BALF）中的总细胞计数和分类计数。发现用zVAD治疗增加PVM感染小鼠的肺中性粒细胞总数。

▲zVAD 治疗可增强 PVM 感染期间肺部的中性粒细胞反应

文章标题：Evaluation of Z-VAD-FMK as an anti-apoptotic drug to prevent granulosa cell apoptosis and follicular death after human ovarian tissue transplantation

▲ 点击图片跳转原文

研究概览：本文主要研究了Z-VAD-FMK 作为抗凋亡药物，预防人卵巢组织移植后颗粒细胞凋亡和滤泡死亡。在卵巢组织移植后血运重建前持续3-5天的缺氧期，会产生氧衍生自由基导致缺血/再灌注损伤和基质完整性损伤。文中研究团队建立缺氧细胞模型，并用Z-VAD-FMK 作为抗凋亡药物来减少细胞缺氧期损伤，增强细胞活性^[4]。

本文使用氯化钴（CoCl₂）处理HGL5细胞用来模拟缺氧损伤模型，用Z-VAD-FMK作为治疗药物来处理细胞。

▲ 用Z-VAD-FMK处理缺氧细胞后显示出更多的活细胞

参考文献：

[1] Fan TJ, Han LH, Cong RS, Liang J. Caspase family proteases and apoptosis. Acta Biochim Biophys Sin (Shanghai). 2005;37(11):719-727. doi:10.1111/j.1745-7270.2005.00108.x

[2] Dhani S, Zhao Y, Zhivotovsky B. A long way to go: caspase inhibitors in clinical use. Cell Death Dis. 2021 Oct 15;12(10):949. doi: 10.1038/s41419-021-04240-3.

[3] van den Berg E, Bal SM, Kuipers MT, et al. The caspase inhibitor zVAD increases lung inflammation in pneumovirus infection in mice. Physiol Rep. 2015;3(3):e12332. doi:10.14814/phy2.12332

[4] Fransolet M, Noël L, Henry L, et al. Evaluation of Z-VAD-FMK as an anti-apoptotic drug to prevent granulosa cell apoptosis and follicular death after human ovarian tissue transplantation. J Assist Reprod Genet. 2019;36(2):349-359. doi:10.1007/s10815-018-1353-8