禁食竟有抗肿瘤效果——针对乳腺癌治疗新发现！

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，全球女性终身患乳腺癌的风险约为 1/8~1/10。其中HR⁺乳腺癌是乳腺癌最主要的亚型，约占所有乳腺癌病例的 60%~70%。

禁食，通常被认为会带来营养不良风险及影响生活质量的可能。但先前研究发现禁食竟能助攻癌症治疗。

Wilbert Zwart &  Irene Caffa 带领的研究团队于2025年12月在 Nature 上发表题为Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation 的研究型论文，揭示了糖皮质激素受体 （GR） 的激活可以达到禁食的抗肿瘤效果，增强乳腺癌内分泌治疗活性，并提出在该环境中评估皮质类固醇作为内分泌治疗的辅助的建议。

禁食重塑癌症表观基因组

首先，研究团队发现在移植人类HR+乳腺癌细胞系（MCF7）的小鼠模型中，每周48小时禁食周期与他莫昔芬 （TMX，一种选择性雌激素受体 调节剂）联用显示出协同体内抗肿瘤效应。

接着，团队将TMX处理肿瘤中受禁食影响的位点基因组数据与公开ChIP-seq（染色质免疫共沉淀测序）数据库进行交叉分析，发现：GR、PR和AR（雄激素受体）三种SHRs（类固醇激素受体）在ERα+乳腺癌（属于HR⁺乳腺癌的核心亚型）中均发挥肿瘤抑制作用。

小鼠模型显示出协同体内抗肿瘤效应

禁食激活肿瘤内GR和PR

研究团队通过计算机模拟，发现禁食后多种SHRs活性发生改变。进一步研究表明，由于ERα+和PR主要定位于细胞核内二者的表达量及亚细胞定位均不受禁食影响，而单独禁食或联合TMX处理均显著增强了GR的核定位，这通常是GR激活的标志。

接着，对GR和PR进ChIP-seq分析，发现禁食导致AP-1 位点（基因启动子区域的一段核心顺式作用元件，控细胞的关键分子开关）增强子功能丧失。对于新获得的增强子区域，AP-1并未占据这些位点，而GR和PR则实现了占据。GR和PR激活分别依赖于对应配体——皮质醇（小鼠中为皮质酮）和孕酮。

随后，实验团队检测了四个禁食周期前后小鼠血液中这两种激素水平，以及参加临床试验的乳腺癌患者在接受内分泌治疗联合五天模拟禁食饮食（FMD）期间的血清激素水平。结果共同表明：禁食和FMD通过提升皮质醇与孕酮的血浆浓度，促进HR+乳腺癌细胞中GR和PR的激活。更重要的是，禁食将AP-1占据位点从活跃的表观遗传状态转变为染色质抑制状态，且这一过程不影响AP-1的结合能力。

上述实验结果

禁食激活糖皮质激素受体响应基因

实验团队通过RNA测序分析发现营养感受器在进食后活性降低。后采用泛癌适用的GR活性基因特征谱进行检测，证实了 TMX联合禁食治疗组小鼠肿瘤中GR转录活性显著升高。值得注意的是，单独使用TMX治疗会显著降低GR活性特征基因的表达。而GR激活可通过上调转录抑制因子ZBTB16的表达发挥抗乳腺癌作用。

此外，研究人员发现 GR活性与两个肿瘤增殖标志基因集呈负相关。与PR染色质结合增加以及孕酮水平升高相一致的是，FMD后患者的PR转录活性也出现提升。

所以，禁食选择性地激活了由GR和PR控制的转录程序——这两种受体在HR+乳腺癌中均以抑癌功能著称。

糖皮质激素受体激活模拟禁食效应

最后，研究人员将移植了MCF7的小鼠进行GR敲除，再实施每周48小时禁食周期处理。结果显示，在对照小鼠中，TMX与禁食协同抑制肿瘤生长，但当GR被敲除后，这种协同效应完全消失。 因此，GR在禁食增强HR+乳腺癌内分泌治疗中发挥核心作用。

进一步实验通过在MCF7移植瘤模型中比较地塞米松 （糖皮质激素，一种强效免疫调节剂）与禁食的抗肿瘤效果，论证了糖皮质激素给药可模拟禁食的抗肿瘤效应。

最后，实验人员通过不同治疗组（TMX组、地塞米松组及TMX联合地塞米松组）对小鼠进行了免疫特征分析。与对照组相比，地塞米松联合TMX治疗显著降低了中性粒细胞、非经典单核细胞和树突状细胞中PD-L1的表达水平。研究结果表明：禁食增强乳腺癌内分泌治疗疗效的有益作用是通过GR激活介导的，而皮质类固醇给药可替代禁食来提升内分泌治疗活性。

GR活性驱动禁食对内分泌反应的有益影响

小结

饮食限制在肿瘤学领域是一个及时且前景广阔的研究方向。特别是禁食或FMD方案有望实现显著的抗肿瘤效果，能够同时激活多种抗肿瘤机制。本研究确立了糖皮质激素给药作为模拟禁食效果的新型治疗策略，在HR+乳腺癌治疗中可用临床认可的安全治疗药物替代饮食限制需求。

科研助力

DP5100 糖皮质激素受体化合物库——作为配体激活的转录因子，它们调控着不同细胞类型中众多基因的表达，使其成为治疗干预的关键靶点。

EN8400 雌激素受体化合物库——开发针对乳腺癌的新有效药物的最重要靶点

T6906 Tamoxifen——可用于诱导基因敲除、小鼠肝损伤模型，同时具备激活Hsp90、诱导自噬与凋亡、抑制EBOV和MARV病毒感染等多种生物学活性

T3856 AP-1,一种微型化的蛋白质水解靶向嵌合体（PROTAC）

T1076 地塞米松——糖皮质激素受体激动剂和 IL 受体调节剂，常用于诱导抑郁症、肌肉萎缩症和高血压动物模型

参考文献：Padrão N, Severson TM, Gregoricchio S, et al. Fasting boosts breast cancer therapy efficacy via glucocorticoid activation. Nature. Published online December 10, 2025. doi:10.1038/s41586-025-09869-0