AM-4668, a GPR40 (FFA1) agonist with oral availability, was optimized to reduce central nervous system (CNS) permeability, with a mouse brain/plasma ratio of only 0.02, and significantly reduced blood glucose levels in human GPR40 knock-in mice.

GPR40 (aequorin assay):2.6 nM (EC50), GPR40 (IP₃ accumulation assay):8.4  nM (EC₅₀), Insulin secretion (islets from GPR40 knock-in mice):55  nM (EC₅₀)

AM-4668 的体外活性在稳定表达人 GPR40 的 CHO 细胞和 A9 细胞中评估。通过 aequorin 和 IP₃ 累积实验测定其对 GPR40 的激动活性，EC₅₀ 分别为 2.6 nM 和 8.4 nM。该化合物还在来源于人 GPR40 knock-in 小鼠的胰岛中诱导胰岛素分泌（EC₅₀ = 55 nM）。此外，AM-4668 在 CYP 抑制、hERG 通道活性测试中无明显毒性，且中枢神经系统穿透性低（口服 5 mg/kg 后 3 小时脑/血浆比为 0.02）[1]。

AM-4668 的体内活性在表达 hGPR40 的基因敲入小鼠中评估。小鼠经口给予 AM-4668（10 mg/kg，给药前禁食 6 小时），1 小时后进行口服葡萄糖耐量试验（2 g/kg）。结果显示血糖曲线下面积较对照组降低 19%。该化合物还在大鼠、犬和食蟹猴中表现出良好的药代动力学性质，包括低清除率（0.04–0.15 L/h/kg）、中等至长半衰期（5.3–14 h）和良好口服生物利用度（65–100%）[1]。