《柳叶刀》：首个可逆转脂肪肝损伤的药物——ION224

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）是与肥胖和2型糖尿病相关的一种严重脂肪肝疾病，可导致肝硬化、肝功能衰竭甚至肝癌。MASH 患者数量已超过 2.5 亿人；预计到 2030 年，处于该病晚期的患者数量将翻倍。目前，获FDA批准治疗MASH的药物仅有THR-β激动剂 Resmetirom  (MGL3196) 与 Wegovy（semaglutide ），治疗方法非常有限。

近期，The Lancet （IF 88.5）刊登的一篇文章公布了一项关于 MASH 的 II 期临床试验结果。研究发现，一种二脂酰甘油酰基转移酶2 (DGAT2）反义寡核苷酸抑制剂 ION224 可抑制 新生脂质合成（de novo lipogenesis）——这一代谢通路与脂毒性及其相关炎症、肝细胞损伤和纤维化密切相关。DGAT2 在肝脏脂肪生成与储存中发挥核心作用，通过阻断 DGAT2，能够从疾病根源干预，直接切断病程进展。

MASH靶点：二脂酰甘油酰基转移酶2 (DGAT2）

MASH 的特征为肝脏脂肪过度积累，继而引发肝脏炎症、肝细胞损伤与死亡，最终导致纤维化。肝脏 甘油三酯的积累与清除失衡 是肝脂肪变的根本原因。因此，抑制内源性脂肪合成 被认为是一种可行的治疗策略，可预防或减缓 MASH 中炎症和纤维化的进展。

DGAT2 是一种限速酶，催化甘油三酯合成的最后一步。在临床前模型中，利用反义寡核苷酸抑制 DGAT2 可降低肝脏甘油三酯水平，改善肝脂肪变，并增加脂肪酸氧化及氧化相关基因的表达。

此前，该团队公布的另一项研究评估了 DGAT2 抑制作为治疗靶点的潜力。结果显示该治疗 显著降低了肝脂肪含量。为 DGAT2 抑制作为 MASH 及纤维化靶向治疗提供了坚实的理论依据。

ION224

ION224 是针对 DGAT2 的配体连接反义寡核苷酸，其核苷酸序列与药物 ISIS 484137 相同。该序列与三触角N-乙酰半乳糖胺 （GalNAc3）偶联，可通过肝细胞表面天冬氨酸糖蛋白受体实现肝脏靶向递送，使 ION224 的效力提升约 30 倍。

一项针对健康志愿者的 I 期随机、双盲、安慰剂对照、剂量递增研究评估了单次皮下注射 ION224（40 mg、80 mg、120 mg 和 160 mg）的安全性、耐受性和药代动力学。总体来看，ION224 在各剂量水平均耐受良好，提示通过 ION224 实现的 肝脏 DGAT2 抑制，可能为 MASH 的治疗提供一种新颖且安全的策略。

在最新的2期试验中，研究者评估了针对 DGAT2 的配体连接反义寡核苷酸药物 ION224 在 MASH 患者中的治疗效果。

研究结果

ION224-CS2 是一项 自适应、分为两部分的、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验，纳入 18–75 岁、活检确诊为 MASH 且伴有纤维化（F1、F2 或 F3 期），并且基线肝脏脂肪变性 ≥10% 的患者。共筛查了1072名患者，其中 160 名 符合要求，并被随机分配至 ION224（三个剂量组：60 mg、90 mg、120 mg）或安慰剂组，进行为期一年的治疗研究。

试验设计概况（点击可放大）

No.1

主要终点（非酒精性脂肪性肝病活动评分 NAS ≥2 分降低 + 炎症/气球样变改善 ≥1 分 + 纤维化不恶化）

   - 120 mg 组：（20/34）59% 达标（显著优于安慰剂 ）

   - 90 mg 组：（18/39）46% 达标（显著优于安慰剂）

   - 安慰剂组：（3/32）19% 达标。

No.2

次要终点

   - MASH 缓解（不伴纤维化恶化）：90 mg 组 36%，120 mg 组 35%，安慰剂 16%。

  - 纤维化改善（不伴脂肪性肝炎恶化）：120 mg 组 32%，90 mg 组 26%，安慰剂 13%。

在受试者人群中，主要及次要终点

No.3

影像学与生物学指标

  - MRI-PDFF 显示肝脂肪显著下降，呈剂量和时间依赖效应：120 mg 组：74% 患者肝脂肪减少 ≥30%，44% 减少 ≥50%（vs 安慰剂 34% 和 3%）。

  - 肝脏硬度（瞬时弹性成像）显著下降，ION224 组 52% 受试者下降 ≥25%（vs 安慰剂 28%）。

  - HbA1c：安慰剂升高 0.3%，120 mg 组下降 0.2%。

  - ALT、AST、γ-GT 水平未恶化，在高基线人群中有下降趋势。

  - 增强型肝纤维化（ELF）评分显著下降（120 mg 组）。

  - 增强型肝纤维化（ELF）评分显著下降（120 mg 组）。

随时间变化的 MRI-PDFF 评估的肝脏脂肪变性

No.4

安全性

  - 不良事件发生率：ION224 组 94%，安慰剂组 89%，大多为轻中度。

  - 最常见与药物相关事件：注射部位反应（红斑、疼痛）、恶心。

  - 严重不良事件少见，且未被认为与 ION224 相关。

  - 未观察到高甘油三酯血症、血脂恶化或体重增加。

总的来看，ION224（90 mg 与 120 mg）在活检确诊 MASH 合并纤维化患者中，显著改善了MASH 缓解与纤维化改善、降低肝脂肪含量和肝硬度，同时耐受性良好，无明显代谢或血脂副作用。

治疗后的不良事件发生

小结

综上，ION224 是首个在临床上证实可通过 DGAT2 抑制显著改善 MASH 组织学结局的药物，兼具疗效与良好安全性，具有成为单药或联合治疗新选择的潜力。但该研究也存在一定的局限，比如：

样本量较小，部分患者未进入按方案分析集。

研究时长仅 1 年，未能评估长期疗效。

未涵盖代偿期肝硬化患者，且人群主要为白人，外推性有限。

安慰剂组部分患者因生活方式改善等因素也出现较大反应。

研究者下一步将开展更大规模的临床试验，以推动这一疗法更接近广泛应用。

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参考资料：

1. https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)00979-1/abstract