Nature ：开发基于STING激动剂的ER靶向分子促进抗原交叉呈递技术

恭喜我司客户 Nature 新成果：开发基于STING激动剂的ER靶向分子促进抗原交叉呈递技术！

抗原交叉呈递是指外源性抗原（如肿瘤细胞碎片或病毒颗粒）在被摄取后，经过加工通过组织相容性复合体 I 类（MHC I ）分子呈递给 CD8⁺ T 细胞，从而诱导细胞毒性 T 细胞免疫应答的过程。这一机制也是 癌症免疫疗法 和 传染病疫苗 的核心途径。

要想激活强效的 CD8⁺ T 细胞免疫应答，提升抗原的MHC I 呈递效率 是关键。因此，开发高效的内质网靶向分子，以精准调控抗原从胞质向内质网（ER）的递送路径，从而显著增强交叉呈递效率是当前研究的热点之一。

2025年3月26日，中山大学王骥、复旦大学陆路、辽宁大学曾颖玥等多个团队联合在 Nature 发表了题为“STING agonist-based ER-targeting molecules boost antigen cross-presentation”的研究论文。该研究开发了基于STING激动剂的高亲和力ER靶向分子（SABER），实现了抗原的高效ER靶向，研究中使用了 TargetMol 的diABZI 、H151  噢，大咖的选择，值得信赖！

新型ER靶向分子——SABER

该团队通过筛选定位于内质网表面的蛋白质，确定了 STING 蛋白作为靶点，并通过对多种 STING 激动剂（如 cGAMP、c-diGMP 和 diABZI 等）的晶体结构进行分析、优化，最终开发出一系列 SABER (STING agonist-based ER-targeting molecules) 分子。

▲SABER家族化合物及diABZI的化学结构

该类分子兼具 双重功能：① 通过偶联表位多肽将抗原靶向内质网，富集交叉提呈相关酶，提升提呈效率；② 同时保留 STING 激动剂活性，增强先天免疫系统。

研究者选取其中的 ABM5 作为代表性分子， 并将其 与模式抗原（如 OVA）偶联，构建了 ABM5–OVA 复合物用以 模拟肿瘤新抗原疫苗的临床情境，并评估其在抗原交叉呈递中的能力。实验证实：

• ABM5–OVA 保留了 STING 激动能力，且其免疫活性依赖于 STING 信号通路；

• 与传统 STING 激动剂 + 抗原混合物相比，ABM5–OVA 显著增强了抗原的交叉呈递效果；

• ABM5–OVA 能有效激活树突状细胞、促进 CD8⁺ T 细胞应答，且即使在低剂量下也保持高效；

• 此策略对强弱抗原表位均有效，具有广泛适应性。

▲SABER 可高效将抗原递送至内质网，并聚集交叉提呈关键分子形成“微反应器” 示意图

SABER（STING激动剂偶联抗原）增强交叉呈递的机制在于：它能通过折叠ER膜诱导 “微反应器” 形成，有效聚集抗原呈递所需的关键组分。具体要点包括：

• SABER诱导微反应器形成：在接受 ABM5–OVA（SABER偶联物）处理的树突状细胞中，STING、TAP1 及蛋白酶体等交叉呈递关键组分被富集，形成类似“微反应器”的结构。

• 增强抗原处理效率：这些微反应器在局部空间内加速抗原肽的裂解和转运，显著提高交叉呈递效率。

• 机制不同于传统STING激动剂：SABER偶联物激活 STING 的速率较慢，允许其在内质网上聚集而非快速进入高尔基体，从而促进微反应器的形成。

总的来说，SABER 通过空间定位和动力学优化，使交叉呈递的关键机制高度局部化，从而提升了抗原呈递效率和后续的免疫反应。

提升肿瘤&传染病疫苗免疫效果

研究还通过肿瘤疫苗和传染病疫苗两种模型，证明了 SABER 疫苗（如ABM5–OVA）表现出远超传统 STING激动剂+抗原组合的预防和治疗效果，不仅能诱导高水平的 OVA 特异性 CD8⁺ T 细胞，还能实现肿瘤完全清除与长期生存保护。

▲SABER 增强抗肿瘤和抗病毒免疫反应

肿瘤疫苗

针对 ABM5-OVA 二次免疫后的小鼠进行表达 OVA 的黑色素瘤（B16-OVA）接种研究表明，ABM5-OVA 疫苗显著抑制肿瘤生长并使全部小鼠存活；而对照疫苗 iABZI+OVA 仅轻度抑瘤，90%小鼠5周内死亡。

进一步的，研究者验证了 SABER 偶联真正的肿瘤抗原的效果。通过将 ABM5 与肿瘤新生抗原Adpgk 偶联并封装入 LNP 制成疫苗，小鼠免疫实验显示，ABM5-Adpgk 诱导出强效且特异的 CD8⁺ T 细胞应答，其水平较模拟疫苗和 diABZI+Adpgk 疫苗分别高 150 倍和 7 倍，且 90 天后仍然无瘤。

传染病疫苗

针对 SARS-CoV-2 的疫苗研究表明，SABER–抗原偶联物（如ABM5–SNT）可显著增强 CD8⁺ T 细胞应答，有效降低小鼠体内病毒载量（约100倍），并诱导强效的干扰素-γ 表达。

此外，ABM5–SNT 还可作为佐剂协同次单位疫苗（如RBD-Fc），增强抗体产生和交叉中和抗体水平，尤其对不匹配毒株（如BA.1和BA.5）亦具有提升效果。

SABER 的优势在于其可 有效促进抗原呈递并激活细胞与体液免疫，优于现有多种佐剂（如diABZI、poly-I:C、ODN1018、ISCOMs），为开发泛冠状病毒、流感及个性化肿瘤疫苗提供了极具潜力的策略。

小结

综上，该研究开发了一类基于 STING 激动剂的小分子ER靶向递送体系SABER，突破性地实现了抗原在树突状细胞内“从胞质到内质网”这一抗原交叉呈递“最后一英里”的精准递送。

SABER可诱导 ER 膜折叠并形成富集交叉呈递关键分子的“微反应器”，显著增强肿瘤新抗原和病毒保守表位的 CD8⁺ T 细胞免疫应答，效能远超传统佐剂或抗原与 STING 激动剂的混合物。

同时，SABER 亦保留强效佐剂作用，可提升次单位疫苗的广谱中和抗体水平，展示了亚细胞水平精准递送对疫苗免疫质量的根本性提升。

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原文链接：

https://www. nature.com/articles/s41 586-025-08758-w#Abs1