在肿瘤进展过程中，癌细胞会面临氧化应激，这会驱动脂质过氧化并诱发铁死亡，而肿瘤细胞为了逃避铁死亡，会激活从头脂质合成途径以及增加对脂蛋白的摄取，以达到快速生长的目的。

在这一过程中，肿瘤细胞是如何摄取脂蛋白的？这种脂蛋白摄取为何能够抑制铁死亡的发生？相比从头合成的脂质，肿瘤细胞通过摄取获得的脂质是否具有不同的功能特性？这些关键问题仍未被充分解释。

2025年6月11日，美国德克萨斯大学西南医学中心儿童医学研究所的研究团队在 Nature 杂志上发表了一项突破性研究，首次揭示肿瘤细胞可通过糖胺聚糖（Glycosaminoglycans, GAGs）介导脂蛋白的摄取，从而增强对铁死亡的抗性，为肿瘤细胞的生存和持续生长提供代谢支持。

脂蛋白抑制癌细胞铁死亡

研究者先是在肿瘤细胞中进行了 CRISPR 筛选实验，将一组含有针对 200 个与癌症代谢密切相关基因的 sgRNA 的筛选文库导入肿瘤细胞中，然后分别在去除脂蛋白的培养基中培养这些细胞，或补充生理浓度的人源脂蛋白培养细胞。

测定发现，在培养的癌细胞中，低密度脂蛋白（LDL）和 高密度脂蛋白（HDL）可在谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）缺失或抑制所诱导的脂质过氧化和铁死亡过程中起到 保护作用。

随后的体外实验表明，HDL 和 LDL 中主要起抗氧化和抗铁死亡作用的成分是 α-生育酚（α-tocopherol，维生素 E 的生物活性形式）。在小鼠体内，缺乏维生素 E（即α-tocopherol）则会抑制多种皮下接种癌细胞系的生长。

▲脂蛋白递送的α-生育酚促进癌细胞对铁死亡的抗性

GAGs 介导癌细胞对脂蛋白的摄取

但是，大幅减少维生素E摄入的方法在实际的癌症治疗中不可取，研究者随后聚焦于是否可通过 抑制富含抗氧化剂的脂蛋白摄取，以此诱导肿瘤细胞铁死亡。

为鉴定脂蛋白摄取相关的分子机制，研究者在高摄取脂蛋白的淋巴瘤细胞系 Karpas299 中构建了双 CRISPR 筛选平台，用包含 3,000 个代谢与转运相关基因的 sgRNA 文库感染Karpas299 细胞，并进行两类筛选：

1）在有无GPX4抑制剂ML210的条件下进行细胞增殖筛选，识别铁死亡抗性相关基因；

2）用荧光染料标记LDL（DiI–LDL）处理细胞后，通过流式细胞术分选出高（前5%）和低（后5%）摄取LDL的细胞群，对其进行sgRNA富集度测序比较。

由此分别得到了与铁死亡抗性和脂蛋白摄取密切相关的关键基因。而那些可同时影响脂蛋白摄取和铁死亡抗性的关键基因，全都属于 硫酸化糖胺聚糖（sulfated GAGs）合成通路。

P.S：GAGs 是由重复二糖单元构成的带硫酸基的长链多糖，其中主要包括肝素硫酸（HS）和硫酸软骨素（CS），其合成依赖于多种酶。尤其是葡糖醛酸（GlcUA）是构成这两种GAGs的关键组分，由酶 UGDH 合成。

通过对 GAGs 的分析发现，癌细胞能通过合成硫酸化糖胺聚糖（GAGs）显著增强对富含抗氧化剂的脂蛋白（LDL 和 HDL）的摄取，从而将其中的 α-生育酚（维生素E）转运入细胞，抑制脂质过氧化，抵御铁死亡并促进肿瘤生长。

▲癌细胞依赖GAG的生物合成来进行脂蛋白摄取、抵抗铁死亡以及促进肿瘤生长

这一机制也在癌症患者的组织样本中得到了验证。

在人类肾透明细胞癌（ccRCC，一种富含脂质的恶性肿瘤）中，与正常肾组织相比，硫酸软骨素水平升高，且脂蛋白来源的 α-生育酚含量增加。通过抑制 GAGs 的生物合成或直接降解细胞表面的 GAGs 能 显著抑制肿瘤生长。

▲GAG介导的人类ccRCC组织和异种移植瘤（PDX）中的脂蛋白摄取

小结

综上，该研究发现，癌细胞可通过表面硫酸化 GAGs 介导的机制高效摄取低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），从而获得抗氧化剂 α-生育酚（α-toc），这一过程可显著抑制脂质过氧化并增强对 GPX4 抑制诱导的铁死亡的耐受性。相比传统脂蛋白受体（如LDLR和SCARB1），GAGs对脂蛋白摄取的促进作用更为显著。

在多种肿瘤模型中（包括HeLa、Karpas299、A-498细胞系及PDX模型），破坏 GAG 合成关键酶 UGDH 或降解细胞表面 GAGs 均显著降低脂蛋白摄取、增强脂质过氧化并抑制肿瘤生长。尤其是在富含脂质的透明细胞肾细胞癌（ccRCC）中，GAGs 介导的脂蛋白摄取机制尤为活跃，表现为 CS 积聚、α-toc 水平升高及蛋白聚糖基因表达上调，高表达 GAG 相关蛋白聚糖的 ccRCC 患者也呈现更差的预后。

该研究不仅确立了 GAGs 为脂蛋白摄取的关键介质，而且阐明了 GAGs 如何通过提供抗氧化脂质支撑肿瘤细胞逃避铁死亡。这一发现为靶向 GAG 合成以削弱肿瘤抗氧化能力、提高铁死亡敏感性提供了新的治疗策略。

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原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09162-0