抗癌筛选化合物库

基于二维相似性搜索的抗肿瘤聚焦化合物库

本筛选化合物库共包含9,100种类药分子，是通过针对公开数据库（ChEMBL和BindingDB）中具有报道抗肿瘤活性的分子，采用相似性搜索方法构建而成。该库分为两个部分，分别聚焦于癌细胞系和与癌症相关的蛋白质靶点。

首先，Life Chemicals高通量筛选（HTS）化合物库通过计算机模拟筛选，以活性值低于10 mM的12,000种参考抗肿瘤药物为参照，利用相似性搜索方法（设定80%的相似度阈值，采用Tanimoto系数，并经过PAINS/反应性基团过滤），从中筛选出1,500种结构多样的化合物。这些化合物特别适用于基于细胞的表型筛选项目，对以下癌细胞系可能具有潜在抑制活性：

随后，利用MDL公共键指纹的75%相似度阈值（Tanimoto系数），对HTS化合物库中已知对不同癌症相关靶点具有活性的分子类似物进行了筛选。最终，为以下癌症相关靶点新增了超过7,700种潜在抗癌化合物： 本筛选库已排除所有PAINS（泛活性干扰结构）、有毒及反应性化合物，每一种化合物均标注了是否符合类药五规则（Ro5）。

基于分子对接的抗癌靶向化合物库
该对接化合物集包含约4,500种结构多样的筛选分子，这些分子是通过针对以下癌症相关药物靶点进行分子对接筛选而精选获得的：
• 多药耐药相关蛋白1（MRP1）
• 肿瘤坏死因子（TNF）

多药耐药相关蛋白1（MRP1）
多药耐药是降低化疗疗效的主要治疗难题之一。MRP1是一种膜结合型ABC转运蛋白，与多种结构及功能各异的抗癌药物产生交叉耐药性有关。该蛋白介导有机阴离子和药物从细胞质中的外排，参与谷胱甘肽及其共轭物、白三烯C4、雌酮-17β-葡萄糖醛酸苷、甲氨蝶呤、抗病毒药物及其他外源性物质的ATP依赖性转运。它还能通过减少细胞内药物蓄积以及介导ATP和GSH依赖的药物外排，赋予肿瘤细胞对化疗药物的抗性。此外，该蛋白还能在不依赖肥大细胞脱颗粒的情况下催化鞘氨醇-1-磷酸的外排，并通过促进白三烯C4合成细胞中外排白三烯C4来参与炎症反应。因此，抑制MRP1不仅对癌症治疗具有重要意义，也可用于抑制炎症反应。

关键特征：
• 方法：SP（标准精度）配体-受体对接
• 使用的X射线数据：2CBZ
• 约束条件：氢键（Gly681、Ser685、Gln713）
• 应用的筛选条件：代谢
• 筛选获得化合物数量：2113种

肿瘤坏死因子（TNF）
肿瘤坏死因子（TNF）由巨噬细胞分泌，可在某些细胞系中诱导肿瘤死亡。该蛋白是一种强效的致热原，能直接或通过刺激白细胞介素-1（IL-1）的分泌引起发热。在特定条件下，它除了能够刺激细胞增殖和诱导细胞分化外，还可通过去磷酸化FOXP3削弱类风湿关节炎患者T细胞的调节功能。作为BCG（卡介苗）激活的中性粒细胞在抗肿瘤效应中的关键细胞死亡介质，它通过抑制胰岛素诱导的IRS1酪氨酸磷酸化和胰岛素诱导的葡萄糖摄取，从而诱导脂肪细胞产生胰岛素抵抗；同时，它还诱导脂肪细胞中GKAP42蛋白的降解，这也是造成胰岛素抵抗的部分原因。该介质通过与IL1B和IL6协同诱导VEGF的产生，在血管生成中发挥一定作用。TNF的胞内结构域形式（ICD）可诱导树突状细胞产生IL12。由于与TNF受体2型（TNFR2）结合，TNF对调节性T细胞具有直接且正向的作用。因此，肿瘤坏死因子可成为多种癌症及胰岛素抵抗治疗中一个重要的抑制靶点。

主要特点：
• 方法：SP（标准精度）配体-受体对接
• 使用的X射线数据：4TSV
• 限制条件：无
• 使用的筛选器：代谢相关
• 筛选出的化合物数量：2469种

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。