TAAR1在药物成瘾和精神类疾病治疗中的巨大潜力 -TargetMol

痕量胺受体 ( Trace amine-associated receptors, TAARs ) 是一种 G 蛋白偶联受体（GPCR），主要分布在大脑中，能够识别多种内源性痕量胺（endogenous trace amines, ETAs），包括 β-苯乙胺（β-PEA），并且能够被苯丙胺类（amphetamines）神经活性物质（包括 AMPH 和冰毒的主要成分 METH ）激活，调控中枢神经系统多巴胺和血清素神经环路，在神经和代谢稳态中起到关键的作用。

其中，TAAR1 是主要分布于大脑单胺能核团及其投射区的一种痕量胺受体，例如多巴胺能的腹侧被盖区和黑质致密部， 5 -羟色胺能的中缝核，以及谷氨酸能的皮质、杏仁核等脑区。已有研究表明， TAAR1 在调节奖赏回路、边缘系统、认知过程和情感状态等方面起到关键作用，并且与多种精神疾病和药物成瘾密切相关。作为靶点， TAAR1 在 精神分裂症、抑郁症、代谢综合征和药物成瘾 的治疗方面具有很大的潜力。

2023 年 11 月 7 日，Nature 期刊背靠背发表了两篇 TAAR1 相关的科研论文。两篇文章均使用了我司的激动剂产品，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~

一篇来自中国科学院上海药物研究所徐华强团队，联合上海科技大学 iHuman 研究所徐菲团队、中国科学院分子卓越创新中心汪胜团队及上海市刑事科学技术研究院刘文斌团队，论文题为： Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1 。利用冷冻电镜技术首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构，为精准设计新型药物提供了理论基础。

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另一篇来自四川大学华西医院生物治疗全国重点实验室邵振华/颜微和山东大学孙金鹏/于晓合作团队，论文题为： Ligand recognition and G protein coupling of trace amine receptor TAAR1 。首次对临床重要精神疾病药物靶标 TAAR1 的药理学和分子机制进行了表征，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性，并基于新机制筛选获得靶向 TAAR1 的新配体，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。

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甲基苯丙胺（methamphetamine，METH），是苯丙胺（安非他命，AMPH）的类似物，也是冰毒的主要成分，最初于 19 世纪被提取，作为嗜睡症、多动症（ADHD）以及精神疾病的治疗药物被使用。然而随着越来越多的报道表明，苯丙胺类药物的过量摄入具有成瘾性，并且会导致免疫系统损伤、心率失常以及多种精神疾病，对人类健康和社会秩序产生严重危害。

然而，目前尚无治疗 METH 成瘾相关的上市药物。因此，针对 METH 与其靶蛋白相互作用的分子机制研究对于药物成瘾相关的新药开发具有重大意义。

在过去，大量的研究认为 METH 主要通过调控多巴胺转运蛋白（DAT）和囊泡单胺转运蛋白（VMAT）来促进突触间隙多巴胺的释放和阻碍多巴胺的再摄取。最近，有新的证据表明，METH 还可以直接与 TAAR1 结合并激活受体下游的 G 蛋白信号通路。

在徐华强/徐菲/汪胜/刘文斌联合团队的研究中，利用冷冻电镜首次确定了人源 TAAR1-Gs 蛋白复合物分别与 METH 、内源配体 β-PEA ，以及选择性激动剂 RO5256390 和临床候选药物 SEP-363856 激活后的高分辨率结构。

▲ 四种 TAAR1 激动剂激活 TAAR1 的功能评价以及 METH-TAAR1-Gs 复合物结构

研究发现，METH 定位于 TAAR1 的正构结合口袋，与位于 ECL2 螺旋（ECL2helix，残基 175~179）上方的 ECL2 环（ECL2loop，残基 180~186）形成“盖子”结构。TAAR1 对 METH 的识别主要基于与第 103 位天冬氨酸和 294 位酪氨酸形成的极性相互作用。

▲ TAAR1 的 METH 结合口袋

同时，作者还比较了与 METH 结合位点相同的内源配体 β-PEA 与 TAAR1 的结合情况。分子动力学模拟以及残基突变与功能实验表明，β-PEA 对 TAAR1 的激活能力比 METH 高 10 倍。β-PEA 与第 103 位天冬氨酸和第 107 位丝氨酸形成的极性相互作用距离更短，因此与 TAAR1 的亲和力更高，结合效率更高。

▲TAAR1 对 β-PEA 的识别

此外，研究还解析了其他几种具有临床研究潜力的药物，如双靶点胺类化合物 SEP-363856（又名 Ulotaront ）和 TAAR1 选择性激动剂 RO5256390，分别与 TAAR1 和 5-HT1A 受体结合的复合物结构，揭示了这两个化合物在多重药理学和选择性作用中的分子机制。

研究发现， SEP-363856 对 TAAR1 和 5-HT1A 受体均具有激动剂活性，但对 TAAR1 的激活效能更高。在四种激动剂中， RO5256390 对 TAAR1 具有最高的高亲和力和高度选择性，其 2-胺基噁唑基团与 TAAR1 结合口袋的氨基酸残基具有额外的相互作用，而在 5-HT1A 受体的结合口袋中则会引起位阻。

▲TAAR1受体激动剂识别的保守性和差异性特征

与此同时，邵振华/颜微/孙金鹏/于晓联合团队的研究则聚焦于 TAAR1 对配体药物的识别机制，并基于药物分子的构效关系，筛选了一系列新的能够激活 TAAR1 的配体小分子。

研究基于生物发光共振能量转移实验 ( BRET ) 、冷冻电镜以及多种生化与细胞生物学实验，测定了多种内源性生物胺（ β-PEA、T1AM、TMA、CAD 和 LAA ）、临床抗精神病药物（ SEP-363856 和 RO-6889450）以及神经活性药物安非他命对人源 hTAAR1 和鼠源 mTAAR1 的多种 G 蛋白信号途径的激活以及药物作用机制，发现了 TAAR1 受体中药物识别口袋的可塑性。

▲TAAR1-Gs 复合物和 5-HT_1AR-Gi1复合物结构

基于新机制，筛选了一系列相关化合物配体库，发现了儿茶酚胺类药物 Fenoldopam 和 A77636（两者均是多巴胺受体的激动剂）能够激活 hTAAR1。同时结合受体突变实验，阐明了 TAAR1 激活 Gs/Gi 信号的不同途径，为靶向 TAAR1 的药物开发提供了非常重要的理论基础。

▲Fenoldopam 和 A77636 与 hTAAR1 结合的结构

总结

综上，两项研究系统性地 揭示了 TAAR1 与 METH 以及其他胺类激动剂分子相互作用的结构及识别基序 ，并筛选出了一系列可以激活 TAAR1 的配体，有望开辟一个超越经典神经递质如 5-羟色胺和多巴胺的生物胺研究新领域，为治疗药物成瘾和神经精神疾病的新药研发提供了坚实的基础。同时， TAAR1 作为单胺类系统的最后一个未解析结构的受体，研究填补了现有胺能受体结构领域的空白，对于理解单胺类系统的药效学研究具有重要意义，有望推动新一代更有效药物的开发，让我们一起期待后续的进展吧~

▲TAAR1 介导的下游 G 蛋白活化模式图

当下， TAAR1 相关研究依旧如火如荼，研究使用了 TergetMol® 的 SEP-363856 ( T12899 ) 、 Aripiprazole ( T1566 ) 、 Cabergoline ( T14853 ) 、 Clozapine ( T0455 ) 、 Pramipexole ( T1476 ) 、 LY334370 ( T4266 ) 、 Naratriptan ( T8666 ) 、 RU 24969 ( T8593 ) 和 Ziprasidone ( T0031L2 ) ，大佬的选择，你值得拥有~

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◆SEP-363856

SEP-363856是一种口服活性和CNS活性精神药物，具有独特的非D2/5-HT2A作用机制，发挥其抗精神病样作用，具有治疗精神分裂症的潜力。

◆RO5256390

RO5256390 是一种微量胺相关受体 1 (TAAR1) 激动剂。

◆Fenoldopam

Fenoldopam 是一种选择性 D1 样多巴胺受体部分激动剂 (EC50 = 57 nM)。

◆A-77636 hydrochloride

A-77636 hydrochloride 是一种口服有效的、选择性的和长效多巴胺 D1 受体激动剂 (pKi=7.40; Ki=39.8 nM)，具有抗帕金森病活性。A-77636 hydrochloride 对多巴胺 D2 受体无功能活性。

好了，今天的 T 仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利哦，我们下次再见~

参考文献：

[1] Liu H, Zheng Y, Wang Y, et al. Recognition of methamphetamine and other amines by trace amine receptor TAAR1. Nature. Published online November 7, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06775-1

[2] Xu Z, Guo L, Yu J, et al. Ligand recognition and G-protein coupling of trace amine receptor TAAR1. Nature. Published online November 7, 2023. doi:10.1038/s41586-023-06804-z

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