脂氧合酶靶向化合物库

脂氧合酶靶向化合物库

Lipoxygenase Library From Enamine

很棒

货号 EN3400

脂氧合酶（LOXs）是催化多不饱和脂肪酸（例如亚油酸或花生四烯酸）生成相应氢过氧化物的酶。LOXs 在免疫细胞、上皮细胞和肿瘤细胞中广泛表达，这些酶的激活可引发多种结构和代谢变化。LOX 活性异常与多种病理生理状况相关，包括炎症、皮肤疾病和肿瘤发生。
由 1,388 个化合物组成的脂氧合酶化合物库通过两种不同方法设计：
• 基于对接的计算机虚拟筛选，该方法识别了来自新骨架的化合物；
• 使用已报道脂氧合酶抑制剂的二维线性指纹和三维药效团特征进行相似性搜索，从而获得了具有新侧链的分子。
脂氧化酶库包含1388个化合物。
https://enamine.net/compound-libraries/targeted-libraries/lipoxygenase-library

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库设计
分子对接
对接模型基于已报道的PDB蛋白结构3O8Y、4NRE和3D3L构建。在对接前，所有结构均经过优化和重建，以修正结构间隙和缺失的侧链（图1）。与Fe3+离子配位的水分子位置受到限制，其电离状态被设定。每个对接模型均包含结合位点的静电描述符以及必需的位置约束。

图1. 以表面体积表示法（通道模式）展示的hLOX-5结合位点，其中结合了天然底物——花生四烯酸（Fe3+离子以蓝色表示）。图2. 以网格形式呈现的hLOX-15-II (4NRE)结合位点，并标明了最重要的药效团特征：体积/形状、疏水区域（棕色）、氢键受体和缺电子区域（红色）。

所得模型被用于筛选Enamine公司全库存（超过470万种化合物）中约100万分子的MedChem精炼子集。命中化合物被定义为必须满足位置约束条件——金属配位（红色标注）和疏水中心（橙色标注）（图2）。通过比较对接评分及结合构象的目视检查（氢键存在情况、水暴露程度）来评估对接结果，最终筛选出950种化合物（图3）。

图3. 对接后识别出的高评分函数命中结合构象示例——Z31004492（左）和Z1849138647（右）。两个分子均与Fe³⁺离子（蓝色显示）形成配位键，并匹配结合口袋中的两个疏水特征。

相似性搜索
• 在ChEMBL数据库中对脂氧合酶靶点进行搜索，得到包含322个活性化合物的参考集，涵盖三种脂氧合酶类型（A5、A12、A15）。通过效力值阈值（IC50 ≤ 1μM）和药物化学毒性基团过滤器进一步筛选了这些化合物。
• 使用线性指纹和Tanimoto算法，以0.85的阈值进行了二维相似性搜索。
• 从Enamine的筛选库中筛选出近500种化合物，并添加到LOX文库中。