脂氧合酶靶向化合物库

Enamine的1,388个化合物脂氧化酶库采用了两种不同的方法进行设计：

1. 基于分子对接的计算筛选，在此过程中鉴定了来源于新颖骨架的化合物。
2. 使用2D线性指纹和3D药效团特征进行相似性搜索，得到具有新侧链的分子。

分子对接
对接模型是基于PDB报道的蛋白质结构3O8Y、4NRE和3D3L构建的。在进行对接之前，所有结构都经过了优化和重构，以修复缺失的侧链和间隙。与Fe3+离子配位的水分子受限，并且其电离状态被分配。每个对接模型包含了结合位点的静电描述符和强制的位置约束。

通过对Enamine整个库存集合（超过2.3百万化合物）的1百万种经过药物化学精炼的亚库进行筛选，使用的对接模型进行了筛选。命中物的定义是具有位置约束的必需对齐 - 金属配位（红色）和疏水中心（橙色）。对接结果通过对比对接得分和可视化结合位构象（氢键的存在、暴露程度）进行评估，最终得到950个化合物。

相似性搜索
通过对ChEMBL数据库进行针对脂氧化酶靶向的搜索，得到了针对三种脂氧化酶类型（A5、A12、A15）的322个活性化合物的参考集合。这些化合物进一步使用功效值（IC50 ≤ 1μM）和药物化学毒理药效团进行过滤。

使用线性指纹和Tanimoto算法进行0.85阈值的2D相似性搜索。

从Enamine的筛选库中选择了近500个化合物，并将其添加到LOX库中。

• 可选用DMSO耐受的96/384孔板或2D 条形码编码管；
• 干粉蓝冰运输，DMSO溶液干冰运输；
• 排布：96孔板：1st & 12th 空白对照，384孔板：1st & 2nd & 23th & 24th空白对照。