去泛素化酶筛选化合物库

背景信息
去泛素化酶家族包含约100种蛋白质，可分为两个主要类别：半胱氨酸蛋白酶和金属蛋白酶。该酶家族与多种人类疾病相关，包括癌症、慢性炎症、自身免疫性疾病和神经退行性疾病。
泛素与靶蛋白的结合是一个多步骤过程，涉及泛素激活酶（E1）、泛素结合酶（E2）和泛素蛋白连接酶（E3）的级联作用。泛素化机制对蛋白质的翻译后修饰包括向底物蛋白的赖氨酸残基添加单个泛素蛋白或多泛素链，这些修饰可激活或失活蛋白质，通过蛋白酶体和溶酶体途径调控蛋白降解，并调节蛋白质-蛋白质相互作用。
泛素蛋白酶通过去除翻译后修饰来逆转这些效应，在泛素化途径中发挥关键作用。去泛素化酶的催化活性包括对泛素C末端甘氨酸形成的酯键、硫酯键、酰胺键、肽键和异肽键进行硫醇依赖性水解。该酶家族具有明确的活性位点（含催化性半胱氨酸），这一特性使其成为小分子药物研发的重要靶点。

去泛素化酶聚焦化合物库
基于ChEMBL数据库数据，我们整理了一个包含25,500多种具有已报道DUB抑制剂活性的生物活性化合物参考集。随后采用二维指纹相似性搜索（塔尼莫托相似度阈值设为85%）对内部数据库进行筛选，并应用PAINS过滤器及我们自主开发的有毒结构基团和不良官能团过滤器。
最终获得了一个包含15,300多种结构多样性分子的筛选库，这些化合物针对不同DUB相关靶点具有潜在的去泛素化酶抑制活性，主要聚焦于两种去泛素化酶——泛素羧基末端水解酶UCH1和UCH2。此外，我们还加入了包含3,900多种结构多样性的去泛素化酶靶向筛选化合物的多样性筛选集，为针对DUB的药物发现研究提供了便捷的起点。

去泛素化酶靶向化合物库
本去泛素化酶靶向筛选库采用结构导向与配体导向双重设计策略，包含4,900余种结构多样的小分子化合物，专为生物筛选实验而构建。我们的化学信息学团队在设计过程中重点聚焦以下去泛素化酶相关靶点：
• 克里米亚-刚果出血热病毒OTU蛋白酶
• OTU结构域蛋白4（OTUD4）
• 泛素特异性肽酶USP1/USP2
• 泛素样修饰激活酶5（UBA5）
团队通过专有计算机筛选平台预测新型生物活性化合物，所有支撑数据均源自ChEMBL数据库和RCSB蛋白质数据银行。基于薛定谔分子模拟平台的Glide模块，我们对内部数据库进行了全面分析，以筛选可与靶蛋白活性位点发生对接的化合物。为提升对接结果的准确性，我们采用了一套约束条件进行优化。

克里米亚-刚果出血热病毒OTU蛋白酶
卵巢肿瘤结构域（OTU结构域）是一种保守的蛋白结构域，存在于多种病毒的RNA指导的RNA聚合酶（RdRp）中，包括克里米亚-刚果出血热病毒（CCHFV）。该结构域能够从宿主细胞蛋白上切割泛素和干扰素刺激基因15（ISG15），使病毒得以逃避宿主免疫反应并促进自身复制。需要指出的是，克里米亚-刚果出血热病毒具有高度危险性，病死率可达30%，其RdRp中的OTU结构域对病毒致病性至关重要。抑制OTU结构域可阻断病毒在细胞培养中的复制，且感染缺乏OTU结构域RdRp病毒的机体通常病毒载量更低、促炎细胞因子水平更低。因此，CCHFV的RdRp L蛋白中的OTU结构域对病毒逃逸宿主免疫反应及在感染细胞内复制的能力具有决定性作用。解析该结构域的结构与功能，不仅能深化对CCHFV致病机制的理解，更有望推动针对该结构域的新型抗病毒药物研发。
基于此前确定的克里米亚-刚果出血热病毒OTU蛋白酶结合位点，我们通过对高通量筛选化合物库进行分子对接，最终获得1,070个类药性筛选化合物。
核心特征：
• 方法：Glide配体对接（标准精度）
• 使用的X射线数据：5V5H（位点3）
• 约束条件：无
• 使用过滤器：QikProp特性与描述符
• 筛选化合物数量：1,070个