Sotorasib联合Panitumumab治疗难治性结直肠癌 -TargetMol

临床三期结果公布！KRAS G12C抑制剂Sotorasib联合Panitumumab治疗难治性结直肠癌，效果喜人！

KRAS 作为癌症中常见的突变位点，由于其蛋白表面光滑，没有合适的药物结合位点，一直以来被称为不可成药靶点。近年来，随着一系列针对特殊突变类型（如 KRAS G12C ）的共价抑制剂的开发，由 KRAS 诱发的癌症在治疗方面取得巨大的突破，并且在临床试验中展现出喜人的效果，让我们一起跟随 T 仔来看看吧~

KRAS G12C 是 KRAS 蛋白第 12 个密码子由甘氨酸 ( glycine ) 突变为半胱氨酸 ( cysteine ) 的单点突变类型，出现于 3% ~ 4% 的转移性结直肠癌患者中。对于常规疗法（基于氟嘧啶的化疗，加或不加贝伐珠单抗）效果不显著的患者，当前常用曲氟尿苷-替匹拉西 ( Trifluridine - Tipiracil ) 或瑞格非尼 ( Regorafenib ) 作为晚期的治疗方案。但该方案疗效有限且具有较大的细胞毒性，亟待新一代靶向药物的开发与治疗方案的优化。

2023 年 10月 22 日，新英格兰医学杂志 ( IF：158.5 ) 上一项研究 Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C ，公布了 KRAS G12C 共价抑制剂 Sotorasib 联合帕尼单抗 ( Panitumumab )治疗难治性结直肠癌的三期临床试验结果。

本试验随机、非盲、多中心，共筛查了 219 位未接受过 KRAS G12C 抑制剂治疗的 KRAS G12C 突变化疗难治性转移性结肠癌患者，最终筛选到 160 位符合条件的患者，按照 1:1:1 的比例随机分成三组：每日摄入 960 mg / 240 mg Sotorasib 联合 Panitumumab 或是常规疗法（曲氟尿苷-替匹拉西或瑞格非尼）。

主要终点为无进展生存期，定义为从随机分组到发生疾病进展（根据 RECIST 实体瘤疗效评估标准 1.1 版通过盲法独立中央审查评估）或任何原因的死亡时间。次要终点包括总生存期、基于 RECIST 1.1 的客观评估、响应持续时间、响应时间、疾病控制情况、安全性、药代动力学、生活质量和客观缓解等。

▲ 试验方案

试验的招募筛选工作于 2022 年 4 月 19 日开始，截止 2023 年 6 月 15 日，已有 91 名患者出现疾病进展或死亡，从而触发了初步分析的节点。对截止 2023 年 6 月 19 日前的临床数据进行分析，可以发现 960 mg 或 240 mg 剂量的 Sotorasib - Panitumumab 联合治疗，相较常规疗法，无进展生存期显著延长。

通过盲法独立中央审查评估，960 mg 和 240 mg Sotorasib - Panitumumab 联合治疗的中位无进展生存期分别为 5.6 个月（ 95% 置信区间 [CI]，4.2 ~6.3 ）和 3.9 个月 ( 95% CI，3.7~ 5.8 ) 。而常规疗法的中位无进展生存期为 2.2 个月 ( 95% CI，4.2 ~ 6.3 ) 。

▲ 通过盲法独立中央审查评估无进展生存期

在肿瘤缓解方面，960 mg 和 240 mg Sotorasib - Panitumumab 联合治疗的客观缓解率为 26.4％ ( 95％CI，15.3~40.3 ) 和 5.7％ ( 95％CI，1.2~15.7 ) ，而常规疗法的客观缓解率为 0% ( 95％CI，0.0~6.6 ) 。

在不良反应方面，Sotorasib - Panitumumab 联合治疗的常见不良反应包括低镁血症（分别占 960 mg Sotorasib 组的 28.3% 和 240 mg Sotorasib 组的 30.2% ）、皮疹（分别占 28.3% 和 24.5% ）、痤疮样皮炎（分别占 22.6% 和 37.7% ）。在常规疗法中，常见的不良反应有中性粒细胞减少（ 31.4% ）和恶心（ 29.4% ）。三组患者中 3 级或以上的治疗相关不良反应发生率分别为 35.8%、30.2% 和 43.1%，严重不良反应占到 5.7% 、 0% 和 7.8% ，并导致 3.8% 、 1.9% 和 2.0% 的患者终止了治疗。

▲不良反应事件

总结

综上，本试验针对具有 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌患者，采用共价抑制剂 Sotorasib - Panitumumab 联合治疗的方案进行临床试验。与常规疗法相比，大大延长了患者的无进展生存期，并且 960 mg Sotorasib 剂量相较 240 mg 剂量显示出更好的临床效果。为 KRAS G12C 突变的转移性结直肠癌患者，以及更多的 KRAS G12C 突变相关疾病患者带来了福音，让我们一起期待该疗法在后续临床中的表现吧~

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◆Sotorasib

Sotorasib ( AMG-510 ) 是一种可口服的选择性 KRAS G12C 共价抑制剂，可将 KRAS G12C 锁定在非活跃的 GDP 约束状态，能使 KRAS G12C 肿瘤消退。

◆Panitumumab

Panitumumab 是一种重组全人源 IgG2 单克隆抗体，可与表皮生长因子(EGFR)结合，具有抗肿瘤活性。

◆Ras抑制剂

Ras 蛋白是一种单体 GTP 结合蛋白，具有 GTPase 活性，分布于胞质中，结合 GTP 时未活化状态，结合 GDP 时为失活状态。30% 的人类恶性肿瘤与 Ras 基因突变有关，突变的 Ras 蛋白与 GTP 永久结合，导致细胞持续增殖。

好了，今天的 T 仔号文献列车即将到站。希望大家科研顺利哦，我们下次再见~

参考文献：

[1] Fakih MG, Salvatore L, Esaki T, et al. Sotorasib plus Panitumumab in Refractory Colorectal Cancer with Mutated KRAS G12C [published online ahead of print, 2023 Oct 22]. N Engl J Med. 2023;10.1056/NEJMoa2308795. doi:10.1056/NEJMoa2308795