KRAS知多少？新型KRAS抑制剂限时促销！

目前，关于 KRAS 突变相关的肿瘤研究热度一直居高不下，还有多款 KRAS 抑制剂处于临床开发中，今天 T 仔为大家再次介绍两款 KRAS 抑制剂，并一起了解下 KRAS 的前世今生~

蛋白质是构成细胞的基本有机物，是生命活动的主要承担者。细胞中的成千上万种蛋白质已被证明可作为数百种人类疾病的治疗靶点。然而，只有很少一部分蛋白质能够被成功靶向，大多数蛋白质被认为是 “不可成药” 靶点。

KRAS 是许多类型癌症中常见的突变基因之一，自 1982 年被发现以来，一直被认为是 “不可成药” 靶点。直到 2021 年 5 月，FDA 宣布加速批准 sotorasib（货号T8684，别名 AMG510）上市，用于治疗肿瘤携带 KRASG12C 突变的晚期非小细胞肺癌患者。随后 2022 年 12 月，FDA 宣布加速批准 adagrasib（货号T8369，别名MRTX849）上市，用于治疗携带 KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者^[1,2]。（这两款抑制剂是 TargetMol 往期明星分子，还在 半价活动期 内哦~）               

KRAS背景介绍

1）人类癌症常见的致癌基因突变

癌症作为全球第二大死因，在2020年导致近1000万人死亡，占死亡总数的近六分之一。在人类癌症常见的致癌基因中，突变型 RAS 影响约 19% 的肿瘤，也是人类癌症中常见的致癌突变基因。其中，HRAS于1982年首次被认定为由于单点突变而产生的致癌基因[3]。随后，NRAS 和 KRAS 也迅速被发现^[4]。自那时以来，人们在 RAS 的研究方面做出了巨大的努力。在NRAS、HRAS 和 KRAS 三种突变中，又属 KRAS 较为常见，KRAS 突变常发生于胰管腺癌（PDAC）、结直肠腺癌以及肺腺癌（LUAD）等^[5]。

▲癌症患者KRAS突变在RAS家族中占比例较高

突变型 RAS 蛋白具有显著的致癌作用，携带突变型 RAS 的肿瘤细胞表现出更具侵袭性的表型。与无RAS突变的患者相比，患有RAS突变的肿瘤患者预后更差，总生存期更短。因此，研发针对突变型RAS的抗肿瘤药物势在必行。

RAS的蛋白结构及功能

RAS 亚型具有高度同质的序列或结构，并且都具有保守的 G 结构域（aa 1–166）和 C 末端高变区（HVR）。RAS 蛋白的结构包括效应叶（aa 1-86）、变构叶（aa 87-165）和 HVR（aa 167-188/189）。开关 I（aa 30–40）和开关 II（aa 60–76）位于效应叶中。RAS 的 G 结构域由开关 I、开关 II 和 P 环（aa 10–17）组成，负责结合下游效应子（如 RAF、PI3K 和 RalGEF）以转导下游信号，包括传递增殖和分化信号等。HVR 结构域的功能是协助 RAS 与细胞膜的结合^[5]。

▲RAS蛋白结构

RAS相关信号通路

Ras 家族调节细胞内的信号通路，负责细胞的迁移、生长、分化和存活。KRAS 蛋白作为 RAS 家族的一员，正常状态下可在 活性GTP 结合型和 非活性GDP 结合构象之间切换。

KRAS 的非活性和活性状态分别由 GAP 和 GEF 调节。与野生型 KRAS 相比，突变型 KRAS 破坏了 GTP 酶活性、同时还可以增强 GEF 介导的效应，使 KRAS锁定在 GTP 结合的活性状态。下游的 RAS-RAF-MEK-ERK 和 RAS-PI3K-AKT-mTOR是 RAS 蛋白的基本信号通路^[6]。

▲致癌KRAS信号传导

KRAS抑制剂的研发情况

1）KRAS特异性抑制剂

KRAS 抑制剂可以与 KRAS 蛋白结合使 KRAS 处于非活性状态。前文中提到的 KRAS^G12C 突变体抑制剂（sotorasib & Adagrasib）与 KRAS 不可逆结合，是临床药物发现的关键里程碑，但另外一个常见的突变体 KRAS^G12D（在33%的KRAS突变肿瘤中发现）目前没有临床药物，多款靶向 KRAS^G12D 的抑制剂尚处在研发阶段，其中 MRTX1133（货号T9303）是较热门的一款。

临床前研究结果显示 MRTX1133 在多种携带 KRAS^G12D 突变的肿瘤细胞系中均显示出特异性抑制^[7]，该药已经获得了 FDA 新药临床试验申请批准，并在 2023 年进入 I/II 期临床阶段。尽管对于 KRAS 突变方面的药物开发研究有很多^[8]（与RAS相关的抑制剂，大家有感兴趣的可以私聊T仔或者咨询targetmol的销售和技术人员哦），但是目前仍然没有找到效果更好、应用更广泛的临床药物，因此需要新的方法来鉴定一类新的选择性 KRAS 抑制剂。

▲靶向RAS及其上下游信号的抑制剂

2）泛KRAS抑制剂的发现

RAS 亚型中已鉴定出> 100个突变位点，较突出的突变热点是 G12、G13 和 Q61，而 KRAS 特异性抑制剂仅靶向 G12C 或 G12D 突变体，限制了临床应用，为了解决这些问题，已经有研发团队着手开发不区分 KRAS 突变体的小分子泛 KRAS 抑制剂。

泛 KRAS 抑制剂使常见的 KRAS 癌蛋白失活，而无需共价锚定到特定的突变氨基酸，且泛 KRAS 抑制剂可通过优先靶向 KRAS 的非活性状态来防止其通过核苷酸交换重新激活^[9]。具有代表性的有 BI-2865 及其类似物 BI-2493（货号T72062和货号T72061）。

▲BI-2865类似物BI-2493的共晶体结构

此外，有研究团队发现在 24 个细胞系中泛抑制剂对于 WT 和突变模型中都抑制了 KRAS 的激活，动物水平的研究发现泛抑制剂减弱了携带 KRAS G12C、G12D、G12V 和 A146V 突变模型的小鼠的肿瘤生长^[9]，这个临床前实验结果值得泛抑制剂 BI-2865 和 BI-2493 进行下一步的患者临床研究，让我们一起关注相关后续发展吧~

新型KRAS抑制剂简介

1）BI-2493

BI-2493 货号 T72061，是高度选择的泛 KRAS 抑制剂，是 BI-2865 的结构类似物，具有与 BI-2865 类似的抗肿瘤活性，可抑制肿瘤细胞生长，用于癌症疾病的研究。

2）BI-2865

BI-2865 货号 T72062，是一种非共价的泛 KRAS 抑制剂。该抑制剂可使常见的 KRAS 癌蛋白失活（BI-2865 可靶向 KRAS WT、G12C、G12D、G12V 和 G13D 突变体），而无需共价锚定到特定的突变氨基酸。

参考资料：

[1]Liu J, Kang R, Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance [published correction appears in Cancer Gene Ther. 2023 Dec;30(12):1715]. Cancer Gene Ther. 2022;29(7):875-878. doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[2] Nakajima EC, Drezner N, Li X, et al. FDA Approval Summary: Sotorasib for KRAS G12C-Mutated Metastatic NSCLC. Clin Cancer Res. 2022;28(8):1482-1486. doi:10.1158/1078-0432.CCR-21-3074

[3] Parada LF, Tabin CJ, Shih C, Weinberg RA. Human EJ bladder carcinoma oncogene is homologue of Harvey sarcoma virus ras gene. Nature. 1982;297(5866):474-478. doi:10.1038/297474a0

[4]Malumbres M, Barbacid M. RAS oncogenes: the first 30 years [published correction appears in Nat Rev Cancer. 2003 Sep;3(9):708]. Nat Rev Cancer. 2003;3(6):459-465. doi:10.1038/nrc1097

[5] Chen K, Zhang Y, Qian L, Wang P. Emerging strategies to target RAS signaling in human cancer therapy. J Hematol Oncol. 2021;14(1):116. Published 2021 Jul 23. doi:10.1186/s13045-021-01127-w

[6]
Liu J, Kang R, Tang D. The KRAS-G12C inhibitor: activity and resistance [published correction appears in Cancer Gene Ther. 2023 Dec;30(12):1715]. Cancer Gene Ther. 2022;29(7):875-878. doi:10.1038/s41417-021-00383-9

[7]
Wang X, Allen S, Blake JF, et al. Identification of MRTX1133, a Noncovalent, Potent, and Selective KRASG12D Inhibitor. J Med Chem. 2022;65(4):3123-3133. doi:10.1021/acs.jmedchem.1c01688

[8]
Punekar SR, Velcheti V, Neel BG, Wong KK. The current state of the art and future trends in RAS-targeted cancer therapies. Nat Rev Clin Oncol. 2022;19(10):637-655. doi:10.1038/s41571-022-00671-9

[9] Kim D, Herdeis L, Rudolph D, Zhao Y, Böttcher J, Vides A, Ayala-Santos CI, Pourfarjam Y, Cuevas-Navarro A, Xue JY, Mantoulidis A, Bröker J, Wunberg T, Schaaf O, Popow J, Wolkerstorfer B, Kropatsch KG, Qu R, de Stanchina E, Sang B, Li C, McConnell DB, Kraut N, Lito P. Pan-KRAS inhibitor disables oncogenic signalling and tumour growth. Nature. 2023 Jul;619(7968):160-166. doi: 10.1038/s41586-023-06123-3.