STING通路、“冷”肿瘤、“热”肿瘤 -TargetMol

重大创新！开发新型疗法激活STING通路，可根除“冷”肿瘤

众所周知，肿瘤有多种分类方法，除了良性、恶性之外，还有转移性肿瘤、原位肿瘤，以及科学研究中的”冷肿瘤“、”热肿瘤“之分。但这里的冷热可不是指温度，而是肿瘤里面包含免疫细胞的多少。

冷肿瘤 通常指的是在肿瘤微环境中 缺乏充足的免疫细胞浸润 的肿瘤。这些肿瘤通常不太容易受到免疫治疗的影响，因为它们缺乏与免疫系统的有效互动。

与之相反，热肿瘤 是指肿瘤微环境中 存在大量免疫细胞浸润和活跃 的肿瘤。这些肿瘤通常对免疫治疗更为敏感，它们能够激发免疫系统对肿瘤细胞的攻击。

因此，使”冷肿瘤“转化为”热肿瘤“也是目前肿瘤治疗领域的热点之一。那么，如何让冷肿瘤能顺利转化变身呢？

在 Science Immunology 期刊的一篇新论文中，德克萨斯大学西南医学中心 JINMING GAO 教授团队在线发表了一种新型方法，通过将 cGAMP 嵌入到 PC7A 纳米粒子中形成聚合 STING 激活纳米颗粒（PolySTING），创造了一种“ shock-and-lock ”的双重 STING 激活机制，结合了 cGAMP 引发的爆发性 STING 激活和 PSC7A 引发的非经典、持续活性，可有效消除肿瘤。这种方法同样适用于”冷肿瘤“类型。

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小贴士

cGAS-STING 信号通路是细胞内的一套预警系统，当病毒或癌细胞染色体的 DNA 进入细胞质中时， cGAS（cyclic GMP-AMP synthase）能直接识别病原体来源的DNA，将ATP和GTP催化合成为cGAMP，cGAMP能够结合并活化STING蛋白，从而激活下游免疫信号通路，介导I型干扰素的产生，引发免疫应答。

最新研究中，研究人员开发的 PolySTING 纳米粒子具有较小的直径（25 ± 3 nm）和球形形态。在 THP1-Lucia ISG 细胞中表现出强大的 IFN-β 表达（>250倍生理盐水对照组），与 cGAMP 或 PSC7A NP（另一种cGAMP载体）相比具有更持久的 STING 激活效果。

▲PolySTING合成示意图

PolySTING是对冷、热肿瘤均有效的STING激动剂

实验中，研究者利用青霉素 5（Cy5）标记的 PolySTING 来量化 MC38 结肠癌肿瘤内注射后的纳米粒子生物分布。根据分析，PolySTING 在肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tDLNs）中积聚丰富，免疫细胞对纳米粒子的摄取明显高于癌细胞。

▲在对Cy5标记的PolySTING进行肿瘤内注射后，在MC38肿瘤和肿瘤引流淋巴结（tDLNs）中，Cy5阳性细胞在细胞群体中的百分比

此外，PolySTING 治疗不仅在原发性肿瘤上抑制了生长，还在肺部生成了系统免疫，对转移性 4T1 病灶的形成也有抑制作用。PolySTING 治疗比 PD-1 阻断剂对减少转移更有效。在 MC38 和 B16F10 远端肿瘤模型中，PolySTING 在注射在原发性肿瘤后抑制了远端肿瘤的生长。与 PD-1 的联合治疗产生了治疗协同作用。治愈的小鼠显示出长期的 T 细胞记忆。

▲PolySTING治疗导致肿瘤完全消失

数据分析表明，PolySTING 治疗产生了强效的系统免疫，诱导了长期免疫记忆，有着广泛的抗肿瘤效应。

全新作用途径

除了确定 PolySTING 的抗肿瘤效应外，研究者还在小鼠实验中发现，PolySTING 介导效应至关重要的免疫细胞亚群——1型常规树突状细胞 (cDC1s)。

PolySTING 注射后，在 MC38-OVA 肿瘤中可 诱导较强的 cDC1 活化水平和细胞毒性 T 细胞反应。

与 Adu-S100（另一种STING激动剂）相比，PolySTING 组中 MC38-OVA 肿瘤中的 cDC1 数量增加了 2.4 倍，与葡萄糖对照组增加了 7.1 倍。cDC1 中的抗原呈递能力显著增强，包括 CD8α⁺和CD103⁺ cDC1 的抗原呈递能力提高。此外，PolySTING 处理还提高了 cDC1 的共刺激因子（如CD86）的表达水平，相较 Adu-S100 组超过 15 倍。

并且，PolySTING 激活的 DC 还导致肿瘤微环境和 tDLNs 中 OVA 特异性 CD8⁺ T 细胞的产生显著增加。

▲cDC1驱动STING介导的肿瘤排斥反应

总的来说，PolySTING 特异性靶向 cDC1 并依赖 cDC1 中 STING-I-IFN 激活产生抗肿瘤免疫效果，其机制涉及对 cDC1 的选择性激活、STING-I-IFN 的激活、促进 DC 细胞的活化和抗原呈递，增强 CD8⁺ T 细胞的活性，引发肿瘤特异性免疫反应，从而实现抗肿瘤效果，且其效用相较于已知的 STING 激动剂（如Adu-S100）更好。

研究还进一步通过接受临床化疗的患者发现了 cDC1 中 STING 激活的免疫标志物组合——XCR1⁺STING⁺CXCL9⁺，可能作为癌症患者对治疗反应的预后临床生物标志物。

小结

综上，该研究开发了一种具有“ shock-and-lock ”双重激活机制的聚合物STING激动剂（PolySTING），并系统性地探讨了PolySTING在肿瘤清除中的贡献，强调了1型常规树突状细胞 (cDC1s)对于STING介导的肿瘤至关重要，为STING介导的癌症免疫治疗提供了一种有希望的方法

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参考资料：

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