STTT：常驻热点！铜死亡&癌症&治疗应用！

铜死亡是今年来发现的一种独特的细胞死亡方式，对肿瘤抑制和治疗耐药性密切相关。先前T仔已经对铜死亡的特性表现做了详细解析“一文带你读懂热点 “ 铜死亡 ” ！ ”，今天咱们再结合一篇有中南大学湘雅医院团队发表于 signal transduction and targeted therapy 期刊的综述 来看看铜死亡在癌症中的分子机制及治疗应用。

机体铜稳态调控

在生物体系中，铜通常以铜(II)和铜(I)两种氧化态存在。铜(I)主要存在于胞质内的还原环境中，而铜(II)则常见于胞外的氧化环境。由于铜具备较强的氧化还原能力，使其在生理过程中具有双重作用：

一方面，铜可作为多种酶的辅因子，参与电子转移；

另一方面，铜的过量积累可能干扰细胞代谢，进而导致细胞损伤甚至死亡。因此，必须通过严格调控的铜稳态系统，既保证酶类功能所需的铜供应，又防止铜的毒性积聚。

铜稳态的调控示意图

铜稳态包括铜的吸收、分布、利用和排泄等环节，这一平衡依赖于运输蛋白、铜伴侣蛋白和储存分子组成的调控网络，共同协调铜的摄入、细胞内运输、酶活性整合及最终排出。下面将分别从系统水平和细胞水平概述铜稳态的调控机制。

系统性铜稳态调控

系统性铜稳态包括肠道吸收、肝脏储存、全身运输和胆汁排泄等过程。膳食铜主要在小肠中被吸收，在此过程中，铜(II)通过STEAP家族成员被还原为铜(I)。铜(I)随后通过SLC31A1转运进入肠上皮细胞（肠细胞），少量也可通过SLC11A2进入。进入肠上皮细胞后，铜(I)与铜伴侣蛋白结合，并被运送至基底侧膜，通过ATP7A转运蛋白输出到血液中。

在血液中，铜(I)与可溶性的铜伴侣蛋白结合，主要是铜蓝蛋白（CP）。铜随后通过门静脉输送至肝脏，肝细胞通过SLC31A1从血液中摄取铜(I)。在肝细胞内，铜(I)可以被储存在金属硫蛋白 （MT）中，或通过ATP7B重新进入血液，以分配到其他组织。多余的铜在肝脏中被处理，并主要通过胆汁排出体外，这是铜排泄的主要途径。

细胞内铜稳态调控

在细胞内部，铜(I)可以被金属硫蛋白（MTs）和谷胱甘肽（GSH）螯合，形成一个动态的铜池，或与铜伴侣蛋白结合（包括CCS、COX17、CuL 和 ATOX1），并被运送至不同的细胞器中。

其中，CCS将铜(I)递送至超氧化物歧化酶 1（SOD1），帮助其将超氧自由基转化为氧，从而保护细胞免受氧化应激损伤。COX17则将铜(I)转运至线粒体内的SCO1和COX11，这对细胞色素氧化酶（COX）的组装至关重要。CuL可与胞质中的铜结合，并通过SLC25A3介导将铜输送入线粒体。ATOX1则将铜(I)递送至位于反式高尔基网络（TGN）的ATP7A/B。

当细胞内铜含量过高时，ATP7A/B会转移至囊泡结构并与质膜融合，将多余的铜排出细胞。此外，CCS和ATOX1也参与将铜运送至细胞核，这对于激活多种转录因子具有重要作用。

细胞内铜稳态调控示意图

铜在癌症中的作用

与正常组织相比，肿瘤组织对铜的需求会显著增加。其主要原因在于铜作为多种酶的辅因子，参与细胞能量代谢（如细胞色素c氧化酶，CCO）及抗氧化防御（如超氧化物歧化酶，SOD），从而满足快速增殖的肿瘤细胞对能量的高需求。

此外，由于铜具有较强的氧化还原活性，并可能与功能性大分子发生异常结合，因此在某些情况下也可能对肿瘤产生不利影响。因此，铜稳态的失衡可能在不同情境中对肿瘤起到促进或抑制的双重作用。

铜促进肿瘤发生的机制

铜能激活一系列与癌症相关的激酶信号通路，包括：

1. 致癌信号激活与自噬 调控：铜可与MEK1/2和PDK1结合，激活致癌信号通路；激活ULK1/2，或进入细胞核诱导铜结合蛋白CRIP2的降解，从而促进自噬；与p53蛋白结合并诱导其降解；通过抑制磷酸二酯酶PDE3B，促进脂解代谢，这些过程共同驱动“铜增生”（cuproplasia）的发生。

2. 血管生成：铜可直接结合或激活血管生成因子如血管生成素（ANG）和一氧化氮（NO），并与缺氧诱导因子HIF-1相互作用，增强NF-κB的活性，促进多种血管生成介质的表达。铜转运蛋白CTR1与VEGFR2之间形成的二硫键可激活VEGFR2信号通路，进一步促进肿瘤新生血管形成。

3. 促进肿瘤转移：铜可促进赖氨酰氧化酶（LOX/LOXL）和HIF-1α的表达，并通过正反馈机制协同增强肿瘤转移能力。铜还可与CD147结合，促进其自身聚集，进一步增强肿瘤细胞的转移性。

4. 免疫逃逸：铜可通过多条通路上调癌细胞中PD-L1的表达，从而抑制T淋巴细胞功能并诱导其衰竭，促进肿瘤的免疫逃逸。

铜促进肿瘤发生的机制示意图

铜诱导肿瘤细胞死亡的机制

过量的铜可通过多种分子机制诱导细胞凋亡。包括：

1. 细胞凋亡（Apoptosis）：铜主要通过诱导活性氧（ROS）生成、DNA损伤和蛋白酶体抑制来引发细胞凋亡。此外，铜可通过激活TP53靶基因的转录来诱导TP53依赖性凋亡，同时通过抑制核糖体合成和诱导核仁应激，触发TP53非依赖性凋亡。

2. 炎性细胞死亡（Pyroptosis）：铜可通过诱导ROS产生和内质网（ER）应激，激活NLRP3炎症小体的形成，并通过GSDMD（Gasdermin D）激活在细胞膜上形成孔洞，从而诱导焦亡。

3. 程序性坏死（Necroptosis）：铜毒性通过氧化应激激活TLR4/NF-κB信号通路，进而导致RIPK3和MLKL的磷酸化和寡聚化，诱导程序性坏死的发生。

4. 铁死亡 （Ferroptosis）：铜可通过类Fenton反应和线粒体损伤生成ROS，引发脂质过氧化反应；同时铜可与谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）结合并诱导其寡聚化，再通过TAXIBP1介导的自噬降解，从而促进铁死亡。

5. 自噬性细胞死亡（Autophagy-dependent cell death）：铜可通过激活AMPK 、抑制mTOR ，或直接与ULK1/2激酶结合来启动自噬。铜还可上调自噬相关基因的表达，并激活转录因子TFEB ，促进自噬体和自噬溶酶体的形成，从而推动依赖自噬的细胞死亡过程。

铜诱导细胞死亡的机制示意图

铜死亡的分子机制

铜死亡机制包括线粒体依赖性和线粒体非依赖性途径。

在线粒体依赖性路径中，过量的铜（II）进入线粒体后，被线粒体蛋白FDX1（铁氧还蛋白1）还原为更具毒性的铜（I）。FDX1 还可通过直接结合硫辛酸合酶（LIAS）并增强其与甘氨酸裂解系统蛋白H（GCSH）的相互作用，从而促进蛋白的硫辛酰化。铜（I）与这些硫辛酰化蛋白（如 DLAT）结合后诱导其聚集，并破坏铁-硫簇蛋白（Fe-S clusters）的稳定性，引发细胞应激反应，最终导致铜死亡。

在非线粒体依赖性路径中，二硫代氨基甲酸盐/铜（DSF/Cu）复合物可在细胞质中介导Npl4-p97复合物的聚集和构象锁定，从而抑制泛素-蛋白酶体降解通路，引起蛋白毒性应激（proteotoxic stress），也促成了铜死亡的发生

铜死亡机制示意图

铜与铜死亡的靶向治疗策略

铜与铜死亡机制在癌症中密切相关。细胞内铜水平受到严格调控，而铜稳态的失衡会显著抑制肿瘤进展。因此，通过消耗铜或引入铜以诱导铜死亡，为癌症治疗提供了新的策略。

当前，临床试验中用于癌症治疗的铜螯合剂/铜离子载体药物有：

铜螯合剂：

Tetrathiomolybdate (TTM) ，机制：抑制血管生成和转移

ATN-224 ，机制：抑制SOD1活性

D-penicillamine (D-pen or PCA) ，机制：抑制血管生成和转移

Triethylenetetramine (TETA/trientine) ，机制：抑制血管生成并促进细胞凋亡

Tetraethylenepentamine pentahydrochloride (TEPA)，机制：抑制PD-L1表达

铜载体药物：

Elesclomol (ES) ，机制：诱导凋亡、铜死亡和铁死亡

Disulfiram (DSF) ，机制：诱导凋亡、铜死亡和铁死亡

Clioquinol (CQ) ，机制：诱导凋亡并抑制蛋白酶体功能

8-hydroxyquinoline (8-OHQ) ，诱导凋亡和空泡性细胞死亡（paraptosis），并抑制蛋白酶体功能

NSC319726 ，机制：诱导氧化应激和细胞周期阻滞

Pyrithione ，机制：诱导活性氧（ROS）产生和凋亡

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