抗肿瘤新靶点 — TargetMol

Cell Metabolism：发现抗肿瘤新靶点

在肿瘤发生过程中，许多癌细胞会高度依赖线粒体的氧化代谢，以维持自身快速的增殖。因此，靶向线粒体功能也是癌症治疗的一个方向。

以急性髓系白血病（AML）为例，AML细胞对氧化磷酸化和脂肪酸氧化等线粒体代谢过程依赖较高，而线粒体功能异常可能会影响AML的发展和治疗效果。

在新一期 Nature Metabolism 中，科学家发现预后较差的 AML 患者有一种叫做 SLC25A51 的细胞转运蛋白水平升高。在健康细胞中，这种转运蛋白负责为细胞过程提供能量，而在 AML 细胞中，其水平升高就像给汽车踩上了油门，使细胞复制进入超速状态，降低 SLC25A51 水平则可以控制疾病进展。

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小贴士

SLC25A51作为线粒体烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide Adenine Dinucleotide, NAD+）转运蛋白，能够将游离氧化态NAD+输入到线粒体中，从而维持NAD+水平的稳定，促进各项代谢活动的正常进行。

NAD+是细胞内重要的活性分子，它不仅是糖酵解、糖异生和三羧酸循环中多种代谢酶的辅因子，还直接作为底物参与多种蛋白质翻译后修饰过程。AML细胞可通过上调NAD+水平来维持自身的快速增殖。

在这项研究中，研究人员首先从 AML 患者的转录组数据中评估了 SLC25A51 的相对表达，发现在四个不同的 AML 患者队列中，SLC25A51 水平越高的患者，他们的治疗效果往往也越差。随后的细胞周期分析还显示，SLC15A51 是 AML 细胞增殖和存活所必须的条件。

▲AML患者SLC25A51表达升高

有了这些发现，那敲除/抑制 SLC25A51 的表达是否能减弱 AML 细胞的增殖/存活呢？

研究团队随后在体内通过正交异种移植和单核性 AML 细胞来监测肿瘤发生。发现在 NSG 小鼠中，通过诱导表达靶向 SLC25A51 的 shRNA，导致肿瘤负担减轻、防止了脾脏增大，并延长小鼠的总体存活时间。

此外，在已建立的肿瘤模型中使用 Doxycycline（多西环素）耗竭 SLC25A51 导致肿瘤明显减退，改善了存活率，突显了 SLC25A51 在 AML 细胞在体内建立和维持中的关键作用。并且，降低 SLC25A51 不会损害正常的骨髓细胞，只会损害癌细胞。

▲SLC25A51的缺失可限制AML细胞的扩增

SLC25A51 的耗竭还会导致线粒体超氧化物水平升高。研究发现，SLC25A51 的耗竭导致线粒体 NAD+/NADH 比率降低，特异性丢失还原的泛醌，进而降低氧化比率并破坏电子传递链的流动，与这些细胞中氧化呼吸的损失一致。此外，SLC25A51 对于支持 TCA 循环和氧化 TCA 通量是必需的，其耗竭导致非谷氨酰碳源的使用增加，支持 TCA 循环。

通过调控线粒体 NAD+/NADH 比率，SLC25A51 可控制 TCA 循环通量，从而在 AML 细胞中调控氧化 TCA 代谢。

靶向SLC25A51效果显著

目前对于 AML 患者的一个治疗难点是部分患者只能使用 Azacytidine 单药治疗，且缓解率和存活率较低，因此研究人员探究了 SLC25A51 是否能与 AML 治疗药物相结合，从而提高疗效。

实验首先在体外处理 U937 细胞以确定其对 5-azacytidine 的 IC50，发现 SLC25A51 耗竭会使 U937 细胞对 5-azacytidine 的治疗呈剂量依赖性敏感。随后，在小鼠模型中，SLC25A51 耗竭与 5-azacytidine 治疗的组合导致 肿瘤负担降低，骨髓中白血病细胞的百分比降低，脾重和浸润性肿瘤细胞也减少，同时延长了小鼠的总体存活时间。

▲shSLC25A51与药物结合可以降低小鼠的肿瘤负担

小结

综上，研究表明，SLC25A51 转运蛋白对维持线粒体 NAD+ 水平至关重要，代谢通量分析显示，较高的 SLC25A51 水平促进了 TCA 循环中的氧化通量，从而提供了一个证据，解释了降低的 SLC25A51 水平如何影响 AML 的扩张。通过靶向 SLC25A51，有望减少疾病的适应性、耐药性和复发，并使 AML 细胞对化疗药物更敏感。了解 NAD+ 补充方法的广泛影响以及靶向 SLC25A51 也可能为其他具有类似代谢依赖性的癌症提供新的治疗选择。

此外，该研究涉及的 Doxycycline 、 5-Azacytidine 以及 NAD+ 陶术限时58折，助力您抗肿瘤领域相关的研究，欢迎私信咨询~

参考文献：

[1] Mu-Jie Lu et al, SLC25A51 decouples the mitochondrial NAD+/NADH ratio to control proliferation of AML cells, Cell Metabolism (2024). DOI: 10.1016/j.cmet.2024.01.013