肿瘤免疫治疗的出现为癌症治疗带来了革命性突破，但PD-1/PD-L1抑制剂、CAR-T细胞疗法等现有主流方案，在实体瘤治疗中仍面临响应率低、易产生耐药性的现实瓶颈，如何突破这一困境成为领域内的研究热点。

1. 组织驻留巨噬细胞（RTMs）

2. 单核细胞来源巨噬细胞（mo‑macs）

研究表明，在肿瘤早期抑制 RTM 驱动的炎症可能具有预防或阻断肿瘤进展的潜力。但由于 RTMs 在正常组织中承担重要稳态功能，治疗必须精准靶向其促癌的特定分子程序，避免影响正常生理功能。

相比之下，向骨髓来源巨噬细胞的转变对治疗更具价值。

目前最具代表性、跨癌种反复出现的三类 TAM 亚群：

1. CXCL9+ TAMIFN‑γ 激活的巨噬细胞，具有免疫原性，与良好预后相关。

2. SPP1+ TAM经典免疫抑制表型，富集于缺氧 / 坏死区域，与不良预后相关。

3. TREM2+ TAM多数肿瘤中发挥免疫抑制作用，与更差生存相关；但在肝癌中呈现促免疫应答作用。

TAM 多样性与实体瘤中常见的分子程序

肿瘤不仅在局部促使单核细胞形成 TAM，还能系统性调控骨髓与脾脏的造血过程。

肿瘤分泌的可溶性因子（IL‑1α/β、IL‑6、IL‑8、CCL2、CSF‑1 等）可作用于骨髓，产生两方面效应：

脾脏也会被肿瘤利用，成为髓系前体细胞扩增的重要场所。深入理解这一系统调控机制，有助于开发从源头阻断促瘤 TAM 产生的全新治疗策略。

肿瘤在局部和全身层面调控巨噬细胞

（一）促瘤功能

（二）抗肿瘤功能

越来越多证据表明：PD‑1/PD‑L1 抑制剂等 T 细胞靶向疗法的疗效，高度依赖巨噬细胞。IFN‑γ 激活的巨噬细胞（CXCL9+）富集与免疫检查点阻断疗效显著正相关。阻断巨噬细胞上的 PD‑1 也能恢复其吞噬能力。这意味着：不激活巨噬细胞，单纯激活 T 细胞往往难以达到最佳效果。

（一）TAM 清除或减少聚集

选择性清除促瘤 TAM通过靶向 TAM 特异性标志物，如 TREM2、FOLR2（FRβ），利用抗体、CAR‑T 等实现精准清除。

研究证实：清除 FOLR2+ 或 TREM2+ TAM 可增强内源性抗肿瘤免疫，并与 CAR‑T、免疫检查点抑制剂协同。

（二）巨噬细胞治疗性效应化

效应化的目标是快速激活巨噬细胞的杀伤功能，包括吞噬、释放毒性因子、启动 T 细胞应答。

巨噬细胞靶向癌症治疗临床试验现状

（三）巨噬细胞重编程

重编程的目标是从根源上将促瘤 TAM 转变为抗肿瘤表型，效果更持久。

巨噬细胞靶向癌症治疗的演进范式

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巨噬细胞靶向癌症治疗的演进范式

建立多维 TAM 模型（6D 模型）

面向新一代巨噬细胞靶向治疗的多维设计

临床开发策略