TargetMol明星分子—

TargetMol明星分子——RSL3& Erastin

RSL3 货号T3646，别名RSL3 1S或1S,3R-RSL3，是 谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的抑制剂，可抑制阻断 GSH 合成的半胱氨酸/谷氨酸氨基酸转运系统，是一种 铁死亡（ferroptosis）激活剂。

Erastin货号T1765，是一种通过抑制细胞表面胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（System Xc－），导致GPX4的失活引发铁死亡的 铁死亡（ferroptosis）激活剂。该产品在溶液中不稳定，建议现配现用。

作用机制

铁死亡 是一种细胞死亡程序，不同于细胞凋亡和坏死性凋亡。铁死亡的的本质是谷胱甘肽（GSH）的耗竭，谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）活性下降， ROS和脂质ROS 的铁依赖性积累，从而促使铁死亡的发生。输入胱氨酸，胱氨酸在细胞中还原为氨基酸半胱氨酸。

铁死亡可由许多小分子触发，包括RSL3和erastin，它们直接抑制细胞表面胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白和GPX4^[1]。其中胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白（SystemXc-）是一种细胞膜上的异源二聚体，负责胱氨酸/谷氨酸的细胞内外转运。它可以实现胱氨酸/谷氨酸以1：1的比例交换进出细胞，被吸收的胱氨酸在细胞中还原为半胱氨酸，半胱氨酸和谷氨酸用于还原型谷胱甘肽GSH的生物合成，GSH在谷胱甘肽过氧化物酶（GPX4）的作用下将脂质过氧化物还原为脂醇，降低ROS。抑制System Xc-的活性可以影响GSH的合成，导致GPX4活性降低，细胞抗氧化能力下降，脂质ROS积累，最终发生氧化损伤和铁死亡。

▲ 铁死亡的分子调节途径

应用方向

RSL3和erastin作为铁死亡激活剂，可以诱导细胞铁死亡。铁死亡可用于消除有问题的细胞类型，例如癌细胞、炎症细胞或活化的成纤维细胞等。大量的研究表明铁死亡在 肿瘤抑制和免疫、神经退行性疾病、组织和器官损伤、炎症性和传染性疾病 等多种病症中发挥着关键作用^[2]。科学家们普遍认为，以铁死亡为靶点有望促进基于铁死亡的治疗策略的开发和临床转化。国家自然科学基金委员会揭晓了 2023 年国自然评审结果，铁死亡相关研究的中标数量高达 509 项!累计金额19065万！

▲ 与铁死亡有关的常见人类疾病

产品编号：T3646

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产品编号：T1765

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文献精选

文章标题：RSL3 Drives Ferroptosis Through GPX4 Inactivation and ROS Production in Colorectal Cancer

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研究概览：本文通过研究 RSL3 对三种不同直肠癌（CRC）细胞活力的影响，发现RSL3以剂量和时间依赖性方式触发细胞铁死亡，在进一步的分析中，发现 GPX4 抑制是 RSL3 诱导的铁死亡的关键决定因素^[3]。

▲RSL3以浓度和时间依赖性方式诱导3种CRC细胞死亡

文章标题：ATF3 promotes erastin-induced ferroptosis by suppressing system Xc

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研究概览：文中报道了激活转录因子3（ATF3），一种常见的应激传感器，可以促进Erastin诱导的铁死亡。ATF3抑制系统Xc-，耗竭细胞内GSH，从而促进Erastin诱导的脂质过氧化，加重细胞铁死亡。ATF3 通过与 SLC7A11 启动子结合并以 p7 非依赖性方式抑制SLC11A53表达来实现这一活性^[4]。

文中使用Erastin作为细胞铁死亡实验的诱导剂。

▲ ATF3可以促进Erastin诱导的铁死亡

文章标题：Lipoxygenase‐mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin and RSL3

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研究概览：本文评估了在癌细胞中，脂氧合酶（LOX）的脂质过氧化活性对致癌Ras表达癌细胞中铁死亡的贡献。文中用几种 12/15-LOX 抑制剂来防止RSL3和erastin诱导的细胞死亡。实验中使用RSL3和erastin处理HT3纤维细胞铁死亡模型^[5]。

▲ 使用RSL3和erastin处理HT3细胞后死亡情况

参考文献：

[1] Yang WS, Stockwell BR. Ferroptosis: Death by Lipid Peroxidation. Trends Cell Biol. 2016;26(3):165-176. doi:10.1016/j.tcb.2015.10.014.

[2] Stockwell BR. Ferroptosis turns 10: Emerging mechanisms, physiological functions, and therapeutic applications. Cell. 2022;185(14):2401-2421. doi:10.1016/j.cell.2022.06.003

[3] Sui X, Zhang R, Liu S, et al. RSL3 Drives Ferroptosis Through GPX4 Inactivation and ROS Production in Colorectal Cancer. Front Pharmacol. 2018;9:1371. Published 2018 Nov 22. doi:10.3389/fphar.2018.01371

[4] Yang Y, Luo M, Zhang K, et al. Nedd4 ubiquitylates VDAC2/3 to suppress erastin-induced ferroptosis in melanoma. Nat Commun. 2020;11(1):433. Published 2020 Jan 23. doi:10.1038/s41467-020-14324-x

[5] Shintoku R, Takigawa Y, Yamada K, et al. Lipoxygenase-mediated generation of lipid peroxides enhances ferroptosis induced by erastin and RSL3. Cancer Sci. 2017;108(11):2187-2194. doi:10.1111/cas.13380