TargetMol明星分子—

【13期】TargetMol明星分子——Orforglipron

Orforglipron 货号 T11408，别名 LY3502970、奥格列龙，是胰高血糖素样肽 (receptor agonist 1，GLP-1) 受体激动剂，可用于研究成人肥胖和2型糖尿病（T2D）。

▲ Orforglipron分子结构

临床前研究

Orforglipron 属于一类新的化学合成口服非肽药物，可以通过增强葡萄糖依赖性胰岛素分泌和改善能量平衡而发挥有效的抗糖尿病作用。在临床前模型中，orforglipron 在降低实验动物高血糖方面表现出较好的疗效，并具有利于口服给药的药代动力学特征^[1]。

▲ Orforglipron的药理结构分析图

临床研究

目前 Orforglipron 作为改善成人的血糖控制和成人的慢性体重管理（减肥）的药物，于 2023 年 9 月启动 3 期临床研究。在 Orforglipron 的 1 期临床的研究结果中发现其 具有类似 GLP-1 的作用，可以用于治疗肥胖和 2 型糖尿病，与其它的 GLP-1 类似物相当。
2 期临床数据表明 Orforglipron 治疗可显著降低 HbA1c 和体重，没有发现与其他 GLP-1 受体激动剂不一致的临床临床不良事件，其 PK 特征允许每日口服一次，而且没有食物或水的饮食管理限制，这可能为有 T2D 和其他适应症的患者提供安全有效的口服治疗选择^[2]。目前的主流用药方法是皮下注射，相对于注射剂型，口服药可以带来更多的便利性与可及性，也可以消除部分患者对于注射剂的恐惧。

▲ 患者服用Orforglipron后HbA1c和血糖水平

▲患者服用Orforglipron后体重变化

最新的 2 期临床试验研究数据显示，不同剂量的 Orforglipron 口服后在 26 周时可以显著降低患者体重，最多达到 13% 左右；而在 36 周时，最多达到 15% 左右。这一研究不仅为未来的3期减重临床试验做了铺垫，也再次振奋了减肥市场^[3]。

▲不同剂量Orforglipron服用26和36周后体重变化

值得一提的是，Orforglipron 的 3 期临床实验将与 Semaglutide（货号T19850，别名司马格鲁肽、索玛鲁肽）进行对照研究。Semaglutide 是 FDA 上市药物，也是一种 GLP-1 受体激动剂，目前主要用于治疗 T2D 以及 T2D 合并心血管疾病患者不良事件，也用于治疗成人肥胖（但目前国内用于肥胖的适应症还未获批），该药物支持注射和口服，但口服生物利用度低，并且患者用药期间饮食限制严苛，服药前需要禁食一段时间。这也是 Orforglipron 优于 Semaglutide 的一个方面，前者口服患者依从性更好。

产品编号：T11408

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Orforglipron 虽然还没有上市，但已经在减重和糖尿病市场投下了一颗震撼弹，让我们一起期待 Orforglipron 在接下来的临床实验中的治疗效果吧~

参考文献：

[1] Kawai T, Sun B, Yoshino H, Feng D, Suzuki Y, Fukazawa M, Nagao S, Wainscott DB, Showalter AD, Droz BA, Kobilka TS, Coghlan MP, Willard FS, Kawabe Y, Kobilka BK, Sloop KW. Structural basis for GLP-1 receptor activation by LY3502970, an orally active nonpeptide agonist. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Nov 24;117(47):29959-29967. doi: 10.1073/pnas.2014879117. Epub 2020 Nov 11. PMID: 33177239; PMCID: PMC7703558.

[2] Pratt E, Ma X, Liu R, et al. Orforglipron (LY3502970), a novel, oral non-peptide glucagon-like peptide-1 receptor agonist: A Phase 1b, multicentre, blinded, placebo-controlled, randomized, multiple-ascending-dose study in people with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab. 2023;25(9):2642-2649. doi:10.1111/dom.1515

[3] Wharton S, Blevins T, Connery L, et al. Daily Oral GLP-1 Receptor Agonist Orforglipron for Adults with Obesity. N Engl J Med. 2023;389(10):877-888. doi:10.1056/NEJMoa2302392