TargetMol明星分子—LY294002：PI3K 广谱抑制剂

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LY294002（SF 1101）（产品编号 T2008 CAS：154447-36-6），是一种PI3K广谱抑制剂 ，抑制 PI3Kα、PI3Kδ 和 PI3Kβ (IC50=0.5/0.57/0.97 μM)。同时也是 DNA-PK 抑制剂 (IC50=1.4 μM) 和 CK2 抑制剂 (IC50=98 nM），并可以激活凋亡和自噬。

▲LY294002（SF 1101）化学结构式

作用机制

选择性抑制PI3K

LY294002（SF 1101）通过直接与PI3K的催化部位结合，阻止PI3K催化PIP2转化为PIP3的反应。这种抑制作用降低了PIP3的水平，从而影响AKT和其他下游信号分子的激活。

AKT（也称为蛋白激酶B）是PI3K信号通路的一个关键下游效应器。其活化依赖于PIP3的生成。LY294002（SF 1101）通过抑制PI3K，降低PIP3的水平，从而减少AKT的激活。这会导致AKT调控的多种生物学过程受到影响，包括细胞存活、增殖、迁移等。

▲PI3K抑制的分子机制及其对癌症诱导骨痛大鼠疼痛行为的影响示意图^[1]

影响mTOR信号通路

mTOR是一个关键的调控细胞生长和代谢的分子，其激活依赖于PI3K/AKT通路。LY294002（SF 1101）通过抑制PI3K，间接影响mTOR通路，可能对细胞的代谢、增殖和生长产生影响。

▲LY294002（SF 1101）逆转由白藜芦醇激活的PI3K/AKT/mTOR信号通路引起的BCL-2升高、BAX和裂解caspase-3减少，导致的细胞凋亡抑制结果图^[2]

非特异性抑制DNA-PK

非特异性抑制：虽然LY294002（SF 1101）的主要靶点是 PI3K，但它也对 DNA-PK 有抑制作用。这种抑制作用可能是由于 LY294002（SF 1101）具有一定的非特异性，能够干扰其他激酶，包括 DNA-PK。

影响 DNA 修复：LY294002（SF 1101）对 DNA-PK 的抑制可以影响 DNA 的修复过程。由于 DNA-PK 是 DNA 修复过程中的关键酶，LY294002 的抑制可能导致 DNA 双链断裂修复不完全，增加细胞对 DNA 损伤的敏感性。

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适用研究方向

细胞信号传导研究

LY294002（SF 1101）是研究 PI3K/Akt 信号通路的关键工具。通过抑制 PI3K 活性，LY294002（SF 1101）使得研究人员能够探讨 PI3K/Akt 通路在细胞生长、存活、代谢及其他生物学过程中的作用。

例如，在银屑病小鼠模型中，LY294002（SF 1101）可以通过对Notch1/Hes1-PTEN/AKT/IL-17A反馈回路发挥抑制作用，调控银屑病过程中Th17细胞分化和IL-17A功能，有望成为治疗银屑病的候选药物^{[3, 4]}。

▲Notch1/Hes1-PTEN/AKT/IL-17A反馈回路模式图[4]

凋亡研究

LY294002（SF 1101）通过抑制 PI3K/Akt 通路来激活细胞凋亡。有助于研究 PI3K/Akt 通路如何通过影响促凋亡、细胞周期阻滞和抗凋亡信号来调控凋亡过程^[6]。

在癌症研究中，LY294002（SF 1101）也可以用作药物筛选的一部分，帮助评估抑制 PI3K 通路对癌细胞凋亡的影响，从而发现潜在的抗癌治疗策略^[7]。

自噬研究

LY294002（SF 1101）被广泛用于研究自噬过程。通过抑制 PI3K/Akt 通路，它减少 mTOR 的活性，进而促进自噬体的形成。可用于探索自噬在细胞稳态、响应压力、清除细胞内垃圾和维持健康中的作用。

例如，在神经退行性疾病和代谢紊乱等多种疾病模型中，LY294002（SF 1101）通过调节自噬水平，帮助揭示自噬在疾病发展和治疗中的潜在作用^[8]。

转化医学应用

LY294002（SF 1101）的 PI3K 抑制特性使其在癌症研究中具有重要作用。可用于研究 PI3K 通路在癌症细胞中的作用，并评估作为潜在的抗癌药物的效果；或与其他抗癌药物联合使用，探讨其与化疗药物、靶向药物的联合效果，开发更有效的治疗方案^[9]。

LY294002（SF 1101）也可用于揭示 PI3K 通路在多种疾病中的机制，如糖尿病、心血管疾病等。通过研究 LY294002（SF 1101）的作用，科学家们可以更好地理解这些疾病的机制，探索新的药物靶点和治疗策略，推动新药的研发^[10,11]。

[1]Zhao J, Yan Y, Zhen S, Yu L, Ding J, Tang Q, Liu L, Zhu H, Xie M. LY294002 alleviates bone cancer pain by reducing mitochondrial dysfunction and the inflammatory response. Int J Mol Med. 2023 May;51(5):42.

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[3]Hu X, Xu Q, Wan H, Hu Y, Xing S, Yang H, Gao Y, He Z. PI3K-Akt-mTOR/PFKFB3 pathway mediated lung fibroblast aerobic glycolysis and collagen synthesis in lipopolysaccharide-induced pulmonary fibrosis. Lab Invest. 2020 Jun;100(6):801-811.

[4]Lin Y, Zhu X, Li Y, Dou Y, Wang J, Qi R, Ma L. LY294002 ameliorates psoriatic skin inflammation in mice via blocking the Notch1/Hes1-PTEN/AKT/IL-17A feedback loop. Clin Exp Immunol. 2023 Jul 5;213(1):114-124.

[5]He K, Yu X, Wang X, Tang L, Cao Y, Xia J, Cheng J. Baicalein and Ly294002 induces liver cancer cells apoptosis via regulating phosphatidyl inositol 3-kinase/Akt signaling pathway. J Cancer Res Ther. 2018 Jun;14(Supplement):S519-S525.

[6]Gong C, Liao H, Wang J, Lin Y, Qi J, Qin L, Tian LQ, Guo FJ. LY294002 induces G0/G1 cell cycle arrest and apoptosis of cancer stem-like cells from human osteosarcoma via down-regulation of PI3K activity. Asian Pac J Cancer Prev. 2012;13(7):3103-7.

[7]Jung DW, Oh ES, Park SH, Chang YT, Kim CH, Choi SY, Williams DR. A novel zebrafish human tumor xenograft model validated for anti-cancer drug screening. Mol Biosyst. 2012 Jul 6;8(7):1930-9.

[8]Fang S, Wan X, Zou X, Sun S, Hao X, Liang C, Zhang Z, Zhang F, Sun B, Li H, Yu B. Arsenic trioxide induces macrophage autophagy and atheroprotection by regulating ROS-dependent TFEB nuclear translocation and AKT/mTOR pathway. Cell Death Dis. 2021 Jan 18;12(1):88.

[9]Geng YH, Wu WJ, Li J, Zhou LL, Yang YL. [LY294002 Enhaces Chemosensitivity of K562 Cells to Daunorubicin]. Zhongguo Shi Yan Xue Ye Xue Za Zhi. 2020 Feb;28(1):110-118.

[10]Wang F, Wang J, Liang X, Wu Z, Xue J, Yin L, Wei L, Zhang X. Ghrelin inhibits myocardial pyroptosis in diabetic cardiomyopathy by regulating ERS and NLRP3 inflammasome crosstalk through the PI3K/AKT pathway. J Drug Target. 2024 Dec;32(2):148-158.

[11]Yanamandra M, Mitra S, Giri A. Development and application of PI3K assays for novel drug discovery. Expert Opin Drug Discov. 2015 Feb;10(2):171-86. doi: 10.1517/17460441.2015.997205.